HIV-1コレセプターの特殊立体構造に対する分子認識自己抗体誘導によるエイズ制御

通过诱导针对HIV-1辅助受体特殊三维结构的分子识别自身抗体来控制艾滋病

基本信息

批准号：
15019089
负责人：
庄司省三
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019089/
关键词：
HIV-1 ワクチンコレセプター

项目摘要

従来のワクチンの基本概念エイズワクチンの開発は、必ずしも成功に至っておらず、改めてエイズワクチン開発の困難さが再認識されている。本研究では、ワクチンの基本的な戦略を逸脱し、生体の守りを固め、ウイルス侵入を防止する手段を自己抗体に求めた。HIV-1の侵入に必須なコレセプター(CXCR4,CCR5)の第2細胞外ドメインの一部を構成する特異的立体構造に注目した。CXCR4(UPA : N_<176>VSEADDRYIC)およびCCR5(UPA : R_<169>SQKEGLHYTC)の各々のUPA(undecapeptidyl arch)からC末端のCysを除き、スペーサアームジペプチド(Gly-Asp)を挿入し、環状化して特殊立体構造を再構築した(cDDX4およびcDDR5)。前者をHIV-1 X4 virus、後者をHIV-1 R5 virusの侵入を防止する抗体を産生させるための抗原とした。本抗原をmultiple antigen peptide (MAP)を結合させ免疫抗原として用いた。これらの抗原(cDDX4 およびcDDR5)をマウスおよびカニクイサルに免疫すると、生体はこれらの抗原を認識する抗体を産生し、精製した単クローン抗体を用いた解析により、誘導された抗体が細胞表面のCXCR4およびCCR5のnativeな構造をそれぞれ認識し、HIV-1の感染を阻害することが示された。つまりUPAをミミックした抗原(cDDX4およびcDDR5)は生体に対してHIV-1感染をブロックする自己抗体を産生させることができることが明らかになった[Misumi, S.,Endo, M., and Shoji, S.et al.J.Biol.Chem.278,32335-32343,2003]。今後、本抗原免疫が、生体レベルでAIDS進行にどのような影響を与えるかどうかの検討を行っていく予定である。

常规疫苗的基本概念艾滋病疫苗的开发不一定是成功的，开发艾滋病疫苗的困难再次得到认可。这项研究要求自身抗体偏离基本疫苗策略，以巩固生物体的保护并防止病毒进入。我们专注于构成共肽第二个细胞外结构域（CXCR4，CCR5）的一部分的特定构象，这对于入侵HIV-1至关重要。 The C-terminal Cys was removed from the UPA (undecapeptidyl arch) of each of CXCR4 (UPA: N_<176>VSEADDRYIC) and CCR5 (UPA: R_<169>SQKEGLHYTC), and spacer arm dipeptide (Gly-Asp) was inserted and circularized to reconstruct a special three-dimensional structure (cDDX4 and cDDR5).前者是产生阻止HIV-1 X4病毒的抗体的抗原，后者是生产HIV-1 R5病毒的抗原。将该抗原与多种抗原肽（MAP）结合，并用作免疫抗原。当小鼠和CDDR5用这些抗原（CDDX4和CDDR5）免疫时，该生物会产生识别这些抗原的抗体，并使用纯化的单克隆抗体进行分析，表明诱导的抗体识别细胞表面CCR5的天然结构，分别在细胞表面上，并识别HIV-1 Intection。换句话说，已经揭示了UPA模拟抗原（CDDX4和CDDR5）可以产生自身抗体，从而阻止活生物体中的HIV-1感染[Mesumi，S。，Endo，M。和Shoji，Shoji，S.等。 J. Biol。化学278,32335-32343,2003]。将来，我们计划研究这种抗原免疫是否会影响生物学水平的艾滋病进展。