サイトカイン受容体を介する新たな増殖シグナル伝達経路“Jak-STAM"

细胞因子受体介导的新增殖信号转导通路“Jak-STAM”

基本信息

批准号：
10152201
负责人：
竹下敏一
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152201/
关键词：
Hgs ノックアウトマウス胎生致死 STAM STAM2

项目摘要

細胞増殖は増殖因子,サイトカイン等の細胞外刺激によって制御を受けている。Tリンパ球の増殖因子であるインターロイキン2(IL-2)の受容体、γc鎮にはJak3チロシンキナーゼが会合しており、c-myc誘導ならびに細胞増殖に必須の役割を果たしている。我々はJak3ならびにJak2によってチロシンリン酸化される新規分子、STAMがIL-2受容体ならびにGM-CSF受容体からのc-myc誘導や増殖シグナル伝達に関わる機能分子であることをすでに明らかにしている。本研究では、STAMと,STAMに会合し細胞増殖抑制に作用するHgs(Hrs)のinvivo機能解析のために、これらの遺伝子のホモ欠損マウスを作出した。LacZの挿入によりHgsのcoiled-coil構造以下を欠損した形のtargeting vectorを用いて、Hgsノックアウトマウスを作成した。Hgs+/-マウスを交配し得た39匹のF2マウスにHgs-/-マウスが存在しなかったため、E6.5からE14.5のマウス胎仔の解析を行った。Hgs-/-はE10.5以後に認めず、E9.5以前に存在した。Hgs-/-は明らかな形態異常を示し、胎仔初期発生の障害力がみられた。これらの結果からHgsがマウスgastrulationにおいて必須の役割を担って1/)ることが示唆された。一方、STAMホモ欠損マウスは成長遅延と体重減少により、生後16週前後で死亡したが、少なくともin vitroにおけるT細胞の反応性は正常であった。STAMの新規ファミリー分子、STAM2を同定した。STAM2はSTAMとほぼ同等の機能を持つことが分かったことから、STAMホモ欠損マウスではSTAM2によって機能が代償されている可能性が考えられた。

细胞增殖受细胞外刺激（例如生长因子和细胞因子）的控制。 JAK3酪氨酸激酶与白介素2（IL-2）的受体有关，这是T淋巴细胞的生长因子，并且在C-MYC诱导和细胞增殖中起着至关重要的作用。我们已经透露，StAM是一种由JAK3和JAK2磷酸化的新型分子酪氨酸，是参与IL-2和GM-CSF受体的C-MYC诱导和增殖信号传导的功能分子。在这项研究中，创建了这些基因的同性缺陷小鼠，以分析HGS（HRS）的功能，该功能与Stam相关并作用于细胞增殖抑制作用。 HGS基因敲除小鼠是使用靶向向量以通过插入LACZ的hgs盘绕螺旋结构的形式的靶向向量创建的。由于能够与HGS +/-小鼠配合的39只F2小鼠中不存在HGS - / - 小鼠，因此对E6.5和E14.5之间的小鼠胚胎进行了分析。 E10.5之后未观察到HGS - / - ，并且在E9.5之前存在。 HGS - / - 表示明显的形态异常，并且观察到早期胎儿发育的损害。这些结果表明HGS在小鼠胃肠道1/）中起着至关重要的作用。另一方面，由于增长迟缓和体重减轻，Stam均缺陷的小鼠死于16周大约16周龄，但T细胞反应性至少在体外是正常的。发现了一个新型的Stam分子stam2家族。由于发现Stam2的功能几乎与Stam相同，因此认为StAM2可以补偿其在Stam Homo缺陷小鼠中的功能。