AP-1遺伝子群による造血制御

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AP-1遺伝子群による造血の制御機構を明らかにするために、c-fos遺伝子改変マウス等を用いて以下の研究成果を得た。1)単球系分化におけるc-fosの役割マウス骨髄中の造血幹細胞は、ストロマ細胞OP-9との共培養系では主に顆粒球系に分化し、PA-6との共培養系では単球系に分化した。ところが、Mx c-fosマウスから分離した骨髄細胞を、IFN添加によりc-fosを持続的に誘導したところ、OP-9との共培養系において単球系への分化が認められた。また、マウス骨髄性白血病株M1にc-fosを遺伝子導入したところ、単球からマクロファージへの分化が促進された。以上の結果から、c-fosは骨髄前駆細胞から顆粒球系と単球系への分化の振り分けに関与していることが示唆され、現在その機序を解析中である。2)マクロファージの機能発現におけるc-fosの役割マクロファージは恒常的にc-fosを発現しているが、IFN-γとLPSで刺激するとc-fosが強発現した後に一過性に消失し、元のレベルに戻った。誘導型Nitric oxide合成酵素(iNOS)mRNAは、c-fosの消失後に出現した。Mx-c-fosマウスのマクロファージを用いて、c-fosを持続発現させたところiNOSの発現は抑制された。ルシフェラーゼ法によるiNOSのプロモーター解析により、c-fosがNF-IL-6と結合してその作用を抑制することによりiNOSの発現を抑制することが判明した。