自己免疫疾患制御因子PD-1受容体の分子生物学的抑制機構の解明

阐明自身免疫性疾病调节剂PD-1受体的分子生物学抑制机制

• 批准号: 12051220
• 负责人: 篠原 隆司
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12051220/
• 关键词: 自己免疫疾患; PD-1; PD-L1

PD-1受容体は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する55kDのI型の膜蛋白質で、その細胞質領域には免疫反応を負に制御するとされるITIM motifが存在する。一方、T細胞のホメオスタシスに影響を与えることが知られているCTL-associated antigen 4(CTLA-4)の構造がPD-1に似ていることに基づき、我々はPD-1のリガンド分子はCTIA-4のリガンドであるB7-1,B7-2に似ていると仮説を立て、EST data baseのサーチを行った。その結果、ヒト胎盤由来のcDNAライブラリーより、290アミノ酸よりなるヒトPD-1リガンド(PD-L1)を単離した。ヒトPD-L1は細胞外にIgV,IgCドメインをそれぞれ一つづつ持ち膜貫通領域に引き続き、短い細胞内領域を持つ分子である。試験管内の実験系において、PD-L1は実際にPD-1を介して、刺激をうけたT細胞の分裂をdosedependentに抑制することも示された。我々は最近PD-1欠損マウスがBALB/Cの遺伝的背景において自己免疫性拡張型心筋症を起こすことを見いだした。PD-L1の発現は抗原提示細胞に加え、心臓を含む末梢臓器にも強く発現されていることより、この結果は心筋において発現されているPD-L1が自己抗原に対し、活性化したTもしくはB細胞の抑制に働いているという可能性を示唆し、PD-1欠損マウスに認められる自己免疫性拡張型心筋症の発症にPD-L1が関与する可能性が高いと考えられる。現在我々は心筋上の自己抗原および病気の発症に関与する免疫細胞の同定を行っている。

PD-1 receptor is a 55kD type I membrane protein and a cytoplasmic domain that negatively controls the immune response. The structure of CTL-associated antigen 4(CTLA-4) is similar to that of PD-1. The structure of CTL-associated antigen 4(CTLA-4) is similar to that of PD-1. The structure of CTLA-4 is similar to that of B7-1,B7-2. The results showed that the cDNA of placenta origin was isolated from PD-L1 by 290 degrees. PD-L1 has an extracellular IgV,IgC domain and a short intracellular domain. In vitro, PD-L1 is activated by PD-1, stimulated by dose-dependent inhibition of T cell division. I recently found PD-1 deficiency in BALB/C in the context of the development of autoimmune cardiomyopathy. PD-L1 antigen production suggests that cells may be activated, and that cells may be inhibited by PD-L1 antigen production. PD-L1 deficiency is associated with the development of autoimmune hypertension-type heart disease. Now we are concerned about the synchronization of immune cells in the development of heart disease and their antigens.

项目成果

Latchman, Y. et al.: "PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation"Nat. Immunol.. 2. 261-268 (2001)

Latchman, Y. 等人：“PD-L2 是 PD-1 的第二种配体，可抑制 T 细胞激活”Nat.

Freeman,G.J., et al: "Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of activated lymphocytes"J.Exp.Med.. 192. 1027-1034 (2000)

Freeman, G.J. 等人：“新型 B7 家族成员对 PD-1 免疫抑制受体的参与导致活化淋巴细胞的负调节”J.Exp.Med.. 192. 1027-1034 (2000)

Nishimura H., et al.: "Facilitation of β selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1 deficient mice"J.Exp.Med.. 191. 891-897 (2000)

Nishimura H.等人：“PD-1缺陷小鼠胸腺中β选择的促进和正选择的修饰”J.Exp.Med.. 191. 891-897 (2000)

Nishimura, H., et al.: "Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor deficient mice"Science. 291. 319-322 (2001)

Nishimura, H. 等人：“PD-1 受体缺陷小鼠的自身免疫性扩张型心肌病”《科学》。