炎症性腸疾患の病態解明および治療薬開発へ向けての機能ゲノム解析

功能基因组分析用于阐明炎症性肠病的病理学并开发治疗药物

• 批准号: 12204038
• 负责人: 油谷 浩幸
• 金额: --
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12204038/
• 关键词: 炎症性腸疾患; DSS腸炎; PPAR; 遺伝子発現プロファイリング; チアゾリジン誘導体

炎症性腸疾患は極めて難治性の炎症性疾患であるが原因は不明である。我々は腸管に核内受容体の一種PPARγが大量に発現していることからPPARγリガンドの炎症性腸疾患に対する治療効果、その標的分子について検討した。デキストラン硫酸(DSS)腸炎モデルにおいて糖尿病治療薬であるチアゾリジン誘導体などのPPARγリガンドが腸炎発症阻止に有効であることを詳細に解析し、またPPARγ欠損マウスを用いて内因性のPPARγリガンドーレセプターを介した代謝経路が炎症性腸疾患の発症を抑制することを発見した。(1)DSS腸炎マウスにおいてRosiglitazone(BRL49653),Pioglitazone,Troglitazone等の各種PPARγリガンドはいずれも容量依存的に体重減少の抑制、下痢の軽減化、便潜血の低減化、病理組織学的改善などの腸炎治療効果を示した。(2)PPARγ欠損マウスではリガンド非投与下に腸炎をおこすと野生型にくらべて有意に激しい腸炎をおこす。これは内因性のPPARγ代謝経路が腸炎発症に抑制的に働いていることを示すと考えられた。(3)DSS腸炎マウスにおける遺伝子発現プロファイリング:12000個以上の遺伝子のプロファイル解析により、サイトカイン関連の遺伝子についてはPPARγリガンド投与によりTh1関連のサイトカインIFNγ,IL-2,TNFαなどの発現が低下し、逆にTh2関連のサイトカインIL-10,IL-4が著増している。このデータは炎症性腸疾患の治療を考えた際に極めて重要な知見である。核内レセプターであるPPARγのリガンドの作用としては遺伝子の転写調節作用が考えられ、我々はオリゴヌクレオチドDNAアレイ(GeneChip)を用いて腸炎時及び腸炎にPPARγリガンド投与時の遺伝子発現のプロファイリングを行い新規の知見を多数得ることができた。以上のモデル動物での遺伝子発現のプロファイリングの解析を背景として、現在実際のヒトクローン病での病変部での遺伝子発現のプロファイリングを精力的に進めている。

Inflammatory bowel disease is an extremely difficult to treat inflammatory disease and the cause is unknown. I am a kind of PPARγ, which is a nuclear receptor in the intestinal tract, and a large amount of PPA is present in the nucleus. RγリガンドのInflammatory bowel disease has a therapeutic effect and its target molecule has a therapeutic effect. DSS sulfuric acid enteritis モデルにおいて diabetes treatment 薬であるチアゾリジン inducer などのPPARγ リガンドがenteritis enteritis prevention is effective であることを detailsにANALYSISし、またPPARγ无码マウスを用いて内性のPPARγリガンドーレセプターを Introduction した Metabolism 経路 が Inflammatory bowel disease の発 syndrome を Suppression す る こ と 発 见 し た. (1) DSS enteritis マウスにおいてRosiglitazone (BRL49653), Pioglitazone, Troglitazone, etc. The various PPARγ levels are volume-dependent, including inhibition of weight loss, reduction of diarrhea, reduction of fecal occult blood, and improvement of histopathology, as well as therapeutic effects on enteritis. (2) PPARγ deficiency caused by non-administration of enteritis and wild-type enteritis and enteritis. The endogenous PPARγ metabolism pathway is inhibited by enteritis and gallbladder disease. (3) DSS enteritis colon cancer syndrome: more than 12,000 pieces PPARγリガンドinvests in のサイトカインIFNγ, IL-2, TNFαなどの related to によりTh1 There is a low and inverse Th2 relationship between IL-10 and IL-4. The treatment of inflammatory bowel disease is very important. Inner core レセプターであるPPARγのリガンドの Effect としては 伝子の転Write the regulatory effect of が卡えられ、我々はオリゴヌクレオチドDNAアレイ(Gen eChip) is used in cases of enteritis and PPARγリガンド administration in cases of enteritis.伝子発 appear のプロファイリングを行い新regulationの知见をmost get ることができた. The above のモデルAnimal での伝子発 appear のプロファイリングのanalytic をBackground として、Now 実记のヒトクローン disease での Disease 変部 での伝子発 appear のプロファイリングをenergetic にjin めている.

项目成果

Hippo,Y: "Differential gene expression profiles of scirrhous gastric cancer cells with highly metastatic potential to peritoneum or lymph nodes."Cancer Research. 61(3). 889-895 (2001)

Hippo，Y：“具有向腹膜或淋巴结高度转移潜力的硬质胃癌细胞的差异基因表达谱。”癌症研究。

Nakajima A: "Endogenous PPARgamma Mediates Anti-inflammatory Activity in Murine Ischemia-Reperfusion Injury."Gastroenterology. 120(2). 460-469 (2001)

Nakajima A：“内源性 PPARgamma 介导小鼠缺血再灌注损伤的抗炎活性。”胃肠病学。

Matsuhashi N: "Tacrolimus in corticosteroid-resistant ulcerative colitis."J Gastroenterol. 35(8). 635-40 (2000)

Matsuhashi N：“他克莫司治疗皮质类固醇耐药性溃疡性结肠炎。”J Gastroenterol。

Minowa O: "Mmh/Ogg1 gene inactivation results in accumulation of 8-hydroxyguanine in mice."Proc Natl Acad Sci USA.. 97(8). 4156-61 (2000)

Minowa O：“Mmh/Ogg1 基因失活导致小鼠体内 8-羟基鸟嘌呤的积累。”Proc Natl Acad Sci USA.. 97(8)。

Ishii M: "Direct comparison of GeneChip and SAGE on the quantitative accuracy in the transcript profiling analysis."Genomics. 68(2). 136-43 (2000)

Ishii M：“直接比较 GeneChip 和 SAGE 在转录本分析中的定量准确性。”基因组学。