神経伝達物質の合成と老化・神経細胞死との関わり

神经递质合成与衰老和神经细胞死亡的关系

• 批准号: 12210140
• 负责人: 一瀬 宏
• 金额: --
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210140/
• 关键词: チロシン水酸化酵素; ドーパミン; 神経細胞死; パーキンソン病

本研究は、カテコールアミン生合成律速酵素であるチロシン水酸化酵素遺伝子を、誘導的遺伝子破壊法を用いて成獣マウスの脳で任意の時点に破壊することにより神経伝達物質を合成できなくなったニューロンが、神経細胞死を起こすかどうかを調べることを目的としている。この研究は、老化によって起こる神経伝達物質の減少がアルツハイマー病やパーキンソン病における選択的細胞死に関わっているかを知ることができるため、これらの疾患と老化との関連を探るために重要な知見を与えるものと期待される。DNA組換え酵素Creに、エストロゲン受容体のリガンド結合部位を融合させたCre-ERTを用いることにより、DNA組換え活性を薬剤で誘導可能とした。これまでに、チロシン水酸化酵素遺伝子のイントロン内にloxP配列を導入したマウスの作製と、Cre-ERTをチロシン水酸化酵素のプロモータ制御下に発現するマウスの作製に成功した。Cre-ERTの発現マウスは、チロシン水酸化酵素の第1エキソンにin-frameでCrc-ERTを挿入したCre-ERTノックインマウスと、チロシン水酸化酵素遺伝子のプロモータにCre-ERTをつないだトランスジェニックマウスの2種を作製した。今後Cre-ERT発現マウスでのCreの発現分布について解析するとともに、loxPマウスとかけ合わせて、薬剤誘導的にチロシン水酸化酵素を破壊して神経機能に対する影響を調べる。チロシン水酸化酵素を破壊された神経細胞が、伝達物質を合成できない状態で生存し続けることができるかどうかについて検討する。

The purpose of this research is to use the induced gene disruption method to generate rate-regulating enzymes and to disrupt them at any time. This is to enable the synthesis of neurotransmitters and the regulation of neuronal cell death. This study is aimed at exploring the relationship between aging and disease, and the reduction of neurotransmitter substances. DNA genome enzyme Cre, Cre This is the first time that the loxP sequence has been successfully introduced into the enzyme system and the enzyme system has been successfully developed. Cre-ERT is developed in the first phase of the enzyme, and two kinds of Cre-ERT are produced. In the future, the distribution of Cre-ERT production will be analyzed, loxP production will be combined, and drug-induced hydration enzymes will be modified to affect the function of the brain. The enzyme is responsible for the synthesis of substances in the brain cells.

项目成果

Hibiya M. et al.: "Normal values and age-dependent changes in GTP cyclohydrolase I activity in stimulated mononuclear blood cells measured by high-performance liquid chromatography."J.Chromatogr.B.. 740. 35-42 (2000)

Hibiya M. 等人：“通过高效液相色谱法测量受刺激的单核血细胞中 GTP 环水解酶 I 活性的正常值和年龄依赖性变化。”J.Chromatogr.B.. 740. 35-42 (2000)

Mogi M. et al.: "Increase in level of tumor necrosis factor (TNF)-α in 6hydroxydopamine-lesioned striatum in rats is suppressed by immunosuppressant FK506."Neurosci.Lett.. 289. 165-168 (2000)

Mogi M. 等人：“免疫抑制剂 FK506 抑制大鼠 6 羟基多巴胺损伤纹状体中肿瘤坏死因子 (TNF)-α 水平的增加。”Neurosci.Lett.. 289. 165-168 (2000)

Nagatsu T. et al.: "Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson's disease."J.Neural Transm.. [Suppl]60. 277-290 (2000)

Nagatsu T. 等人：“帕金森病中细胞因子和神经营养素的变化。”J.Neural Transm.. [增刊]60。

Shen Y. et al.: "Triple transduction with adeno-associated virus vectors expressing tyrosine hydroxylase, aromatic L-amino acid decarboxylase, and GTP cyclohydrolase I for gene therapy of Parkinson's disease."Human Gene Therapy. 11. 1509-1519 (2000)

Shen Y. 等人：“用表达酪氨酸羟化酶、芳香族 L-氨基酸脱羧酶和 GTP 环水解酶 I 的腺相关病毒载体进行三重转导，用于帕金森病的基因治疗。”人类基因治疗。

Tazawa M. et al.: "GTP cyclohydrolase I from Tetrahymena pyriformis : cloning of cDNA and expression."Comparative Biochemistry and Physiology Part B. 127. 65-73 (2000)

Tazawa M.等：“来自梨状四膜虫的GTP环水解酶I：cDNA的克隆和表达。”比较生物化学和生理学部分B.127.65-73(2000)