モデル動物を用いた全前脳症、神経管閉鎖不全症、精神疾患の分子遺伝学的解析

使用模型动物对前脑无裂畸形、神经管缺陷和精神疾病进行分子遗传学分析

• 批准号: 12210157
• 负责人: 有賀 純
• 金额: --
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210157/
• 关键词: 精神神経疾患; 神経管閉鎖不全症; 行動解析; 驚愕反応; 転写因子; 全前脳症; Zicファミリー; 遺伝子ターゲッティング

本研究の主題は全前脳症ならびに神経管閉鎖不全症の発症機構の理解、およびそれに関連した精神疾患の病態の理解である。申請者らはこれまでに神経発生を制御するZincフィンガー型転写因子Zicを発見し、この因子が神経外胚葉、神経堤の形成ならびに神経組織のパターン形成に関わることを見出してきた。最近、Zicファミリーに属する因子のいくつかが全前脳症、神経管閉鎖不全症に関与し、ヒトZIC2は全前脳症の原因遺伝子であることが明らかになった。今年度は申請者らが作製したZicファミリーの遺伝子変異モデル動物系を用いて、Zic1,Zic2,Zic3,Zic5遺伝子変異マウスの解析、全前脳症ならびに神経管閉鎖不全症の発症機構の理解に取り組んだ。その結果、Zic1変異マウスでは筋緊張度の低下が認められ、ヒトのJoubert症候群に似た病態がおきているらしいこと、Zic2変異マウスでは驚愕反応を制御する神経回路に異常があり、ヒトの精神分裂病と似た行動異常を示すこと、Zic2変異マウスにおいては、全前脳症の発症初期に前脳の正中部に発現するいくつかの遺伝子の発現が低下していることが明らかになった。現在、全前脳症の発症機構を明らかにすべく、これらの遺伝子の相互の関係についての解析を進めている。また、Zic3変異マウスについては自然発症変異マウスが報告され、このマウスで観察される神経管奇形の解析に着手した。Zic5変異マウスは相同組換え法により、作出に成功し、交配を進めた。

This research theme の は 脳 disease before all な ら び に god 経 tube insufficiency syndrome の 発 institutions の understanding, お よ び そ れ に masato even し た mental disorders の pathological の understand で あ る. Applicants ら は こ れ ま で に god 経 発 raw を suppression す る any Zinc フ ィ ン ガ ー type planning write factor Zic を 発 し, こ の factor が 経 germ layer, god 経 dike の form な ら び に god 経 organization の パ タ ー ン form に masato わ る こ と を shows し て き た. Recently, Zic フ ァ ミ リ ー に genus す る factor の い く つ か が 脳 before all, god 経 insufficiency disease に masato and し ヒ ト ZIC2 は 脳 before all disease cause of の survived 伝 で あ る こ と が Ming ら か に な っ た. Our は applicants ら が cropping し た Zic フ ァ ミ リ ー の heritage 伝 sub - different モ デ ル を animal department with い て, Zic1 Zic2, Zic3, Zic5 heritage 伝 sub - different マ ウ ス の parsing, all former 脳 な ら び に god 経 tube insufficiency syndrome の 発 disease agency の understand に take り team ん だ. そ の results, Zic1 - different マ ウ ス で は low muscle tone の が recognize め ら れ, ヒ ト の Joubert syndrome に like た pathological が お き て い る ら し い こ と, Zic2 - different マ ウ ス で は consternation the 応 を suppression す る god 経 loop に abnormal が あ り, ヒ ト の schizophrenia と seems abnormal を た action in す こ と, Zic2 - different マ ウ ス に お い て は, all former 脳 の 発 disease early before に 脳 の is central に 発 now す る い く つ か の posthumous son 伝 の 発 now low が し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. Now, before all 脳 の 発 disease agency を Ming ら か に す べ く, こ れ ら の posthumous son 伝 の mutual の masato is に つ い て の parsing を into め て い る. ま た, Zic3 - different マ ウ ス に つ い て は natural 発 disease - different マ ウ ス が report さ れ, こ の マ ウ ス で 観 examine さ れ る god 経 GuanQi form analytical に の to し た. Zic5 variation によ ウス ウス the same group substitution え method によ によ, に successful え, mating を into めた.

项目成果

Aruga,J.: "A 5'segment of the mouse Zic1 gene contains a region specific enhancer for dorsal hindbrain and spinal cord."Mol.Brain Res.. 78,. 15-25 (2000)

Aruga,J.：“小鼠 Zic1 基因的 5 片段包含背侧后脑和脊髓的区域特异性增强子。”Mol.Brain Res.. 78,.

Mizugishi,K: "Molecular properties of Zic proteins as transcriptional regulators and their relationship to GLI proteins."J.Biol Chem.. 276,. 2180-2188 (2001)

Mizugishi,K：“Zic 蛋白作为转录调节因子的分子特性及其与 GLI 蛋白的关系。”J.Biol Chem.. 276，。

Nakata,K.: "A novel member of Xenopus Zic family, Zic5, specifically mediates neural crest development."Mech.Dev.. 99,. 83-91 (2000)

Nakata,K.：“非洲爪蟾 Zic 家族的新成员 Zic5，专门介导神经嵴发育。”Mech.Dev.. 99，。

Salero.E.: "Transcription factors Zic1 and Zic2 bind and transactivate the apolipoprotein E gene promoter."J.Biol.Chem.. 276,. 1881-1888 (2001)

Salero.E.：“转录因子 Zic1 和 Zic2 结合并反式激活载脂蛋白 E 基因启动子。”J.Biol.Chem.. 276，。

Kitaguchi,T.: "Zic3 is involved in the left-right asymmetry as a left signal mediator in Xenopus embryo."Development. 127,. 4787-4795 (2000)

Kitaguchi,T.：“Zic3 作为爪蟾胚胎中的左信号介体参与左右不对称。”发育。