細胞抗原レセプターシグナル伝達分子α4からのS6キナーゼ活性化誘導の研究

研究の要旨Bリンパ細胞は抗原受容体(BCR)の特異性が各々のクローンで異なることで獲得免疫が成立する。そのBCRからの刺激が、特異的クローンの細胞分裂と抗体産生細胞への分化を誘導する。このBCRからの、新しい活性化のシグナル伝達の機能分子としてα4分子を同定し、その解析を行ってきている。これまでのin vitroでの解析でα4分子のBCRシグナルにおける機能を明らかにしてきたが、生体の免疫応答ではどの程度の重要性があるのかについては確定されていなかった。今年度の研究ではα4分子をconditionalに欠損させる遺伝子変異マウスを作成した。この変異マウスではT細胞依存性の抗原に対する特異的な抗体産生が障害されることを観察し、α4-シグナル伝達経路が液性免疫応答に必須なことを明らかにした。本研究の意義生体防御では抗原特異的なリンパ細胞クローンが、まず抗原の刺激をうけてクローン拡大することに端を発する。この抗原レセプターシグナルによるクローン拡大は免疫抑制剤によって抑制され、移植免疫などに広く応用されている。Cyclosporin,FK506等の免疫抑制剤の作用点、作用機序はよく理解されているが、類似薬剤であるラパマイシンに関しての詳細な分子機序は明らかにされていなかった。我々の見い出したα4分子はこのラパマイシンの標的分子であり、B細胞クローン拡大、抗体産生細胞への活性化に必須な経路を遮断することが示された。また、近年TOR経路は細胞の蛋白質合成促進に関わる経路であることが明らかにされているところから、このα4分子はこれまでよく解明されていなかった蛋白質合成誘導の分子メカニズムを明らかにし、細胞の増殖制御の経路する上で重要な分子である事を示している。

研究の要旨Bリンパ細胞は抗原受容体(BCR)の特異性が各々のクローンで異なることで獲得免疫が成立する。そのBCRからの刺激が、特異的クローンの細胞分裂と抗体産生細胞への分化を誘導する。このBCRからの、新しい活性化のシグナル伝達の機能分子としてα4分子を同定し、その解析を行ってきている。これまでのin vitroでの解析でα4分子のBCRシグナルにおける機能を明らかにしてきたが、生体の免疫応答ではどの程度の重要性があるのかについては確定されていなかった。今年度の研究ではα4分子をconditionalに欠損させる遺伝子変異マウスを作成した。この変異マウスではT細胞依存性の抗原に対する特異的な抗体産生が障害されることを観察し、α4-シグナル伝達経路が液性免疫応答に必須なことを明らかにした。本研究の意義生体防御では抗原特異的なリンパ細胞クローンが、まず抗原の刺激をうけてクローン拡大することに端を発する。この抗原レセプターシグナルによるクローン拡大は免疫抑制剤によって抑制され、移植免疫などに広く応用されている。Cyclosporin,FK506等の免疫抑制剤の作用点、作用機序はよく理解されているが、類似薬剤であるラパマイシンに関しての詳細な分子機序は明らかにされていなかった。我々の見い出したα4分子はこのラパマイシンの標的分子であり、B細胞クローン拡大、抗体産生細胞への活性化に必須な経路を遮断することが示された。また、近年TOR経路は細胞の蛋白質合成促進に関わる経路であることが明らかにされているところから、このα4分子はこれまでよく解明されていなかった蛋白質合成誘導の分子メカニズムを明らかにし、細胞の増殖制御の経路する上で重要な分子である事を示している。