細胞抗原レセプターシグナル伝達分子α4からのS6キナーゼ活性化誘導の研究

细胞抗原受体信号分子α4诱导S6激酶活化的研究

• 批准号: 13214088
• 负责人: 阪口 薫雄
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214088/
• 关键词: B細胞; T細胞依存性抗原; S6キナーゼ; rapamycin; 胚中心; 液性免疫反応; 生体防御; シグナル伝達

B細胞の抗原刺激を伝達する経路のうち、ribosomalタンパク質のリン酸化を誘導して細胞のタンパク合成を制御する経路として免疫抑制剤ラパマイシン感受性のBCR/mTor/alpha4+PP2Ac/S6キナーゼの信号伝達経路を検証した。alpha4分子をconditionalに欠損させたB細胞はその増殖機能を低下させ、ことにB細胞クローンの増大を必要とするT細胞依存性抗原に対しての反応が著しく障害された。alpho4分子が細胞増殖におけるS6キナーゼの重要な制御分子であることを明らかにした。B細胞の抗原依存的反応において、alpha4分子/mTor/PP2Ac/S6Kの関与するタンパク質合成賦活化経路の存在は必須なものであることが示された。alpha4遺伝子欠損B細胞では著しく抗原レセプターシグナル、IL-2刺激に対して増殖反応が低下していた。さらに、この遺伝子変異B細胞における抗原刺激によって誘導されるS6キナーゼの活性化を調べた、alpha4がS6Kの活性化に関わっていることが示された。alpha4遺伝子欠損マウスの免疫応答を解析した。T細胞非依存性抗原に対する反応をTI-2抗原であるTNP-LPSを免疫して解析した。TNP抗原特異的な各アイソタイプの抗体を調べたところ,軽度alpha4分子欠損で低下していた。T細胞依存性抗原TNP-KLHで免疫したところ、TNP特異的IgG1抗体の産生が著明に低下していた。このマウスにおける胚中心形成を調べたところ、IgMを発現するB細胞が集積しているものの、成熟したIgG陽性の胚中心形成が見られなかった。そこで抗原で免疫したマウスの脾臓B細胞のV領域遺伝子の突然変異の頻度を調べた。alpha4分子の欠損によって著しく抗原特異的な親和性の成熟に障害が見られた。この結果はalpha4分子を介する抗原信号がT細胞依存性の液性免疫応答に重要な機能を果たしていることを示した。

B cell antigen stimulation pathway, ribosomal pathway, proteasome pathway, synthesis pathway, immunosuppressive pathway sensitivity pathway, BCR/mTor/alpha4+ PP2Ac/S6 pathway signaling pathway Alpha4 is a conditional inhibitor of T cell-dependent antigens that inhibit the proliferation of B cells Alpho4 molecules are important for cell proliferation. B cell antigen-dependent response, alpha4 molecule/mTor/PP2Ac/S6K, and the existence of a protein synthesis activation pathway are essential. Alpha4 gene impairs B cells, and IL-2 stimulates the proliferation of B cells. The activation of S6-K is regulated by antigen stimulation and alpha4-K activation. The immune response to alpha4 genetic defects is analyzed. T cell-independent antigen response to TI-2 antigen response to TNP-LPS immune response TNP antigen-specific antibodies are regulated by alpha4 molecules. T cell-dependent antigen TNP-KLH is immune to TNP and TNP-specific IgG1 antibody production is significantly lower. The development of B cells and the development of IgG-positive embryo centers are regulated. The frequency of sudden changes in V domain genes of B cells is modulated by the immune response of B cells. Alpha4 molecules are deficient in antigen specific affinity and mature barriers are seen. These results indicate that alpha4 molecules mediate antigen signaling and play an important role in T cell-dependent fluid immune response.

项目成果

Kazuhiko Kuwahara et al.: "Germinal center-associated nuclear protein (GANP) has a phosphorylation-dependent DNA-primase activity that is up-regulated in germinal center regions"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 98. 10279-10283 (2001)

Kazuhiko Kuwahara 等人：“生发中心相关核蛋白 (GANP) 具有磷酸化依赖性 DNA 引物酶活性，该活性在生发中心区域上调”Proc.

Seiji Inui et al.: "BCR signal through α4 is involved in S6 kinase activation and required for B cell maturation including isotype switching and V region somatic hypermutation"Int. Immunol.. 14. 177-187 (2001)

Seiji Inui 等人：“通过 α4 的 BCR 信号参与 S6 激酶激活，并且是 B 细胞成熟所必需的，包括同种型转换和 V 区体细胞超突变”Int. 14. 177-187 (2001)

Mohamed A.EL-Gazzar et al.: "PU.1 is involved in the regulation of B lineage-associated and developmental stage-dependent expression of the germinal center-associated DNA-primase GANP"J. Biol. Chem.. 276. 48000-48008 (2001)

Mohamed A.EL-Gazzar 等人：“PU.1 参与调节 B 谱系相关和生发中心相关 DNA 引物酶 GANP 的发育阶段依赖性表达”J.

Susumu Nakae et al.: "IL-1 Enhances T Cell-Dependent Antibody Production Through Induction of CD40 Ligand and OX40 in T Cells"Journal of Immunology.. 167. 90-97 (2001)

Susumu Nakae 等人：“IL-1 通过在 T 细胞中诱导 CD40 配体和 OX40 增强 T 细胞依赖性抗体产生”《免疫学杂志》.. 167. 90-97 (2001)