S6キナーゼ活性制御分子α4の機能と治療への解析

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B細胞抗原受容体のシグナル伝達分子を解析してこれまでmTORシグナルに関わる分子alpha4を見いだし、その解析を行っている。この分子は細胞の増殖、生存に必須の分子で、その作用はタンパク質脱リン酸化酵素PP2Acの活性を制御して様々な細胞増殖、維持機能を高めている。alpha4の機能はリンパ細胞の増殖・分化、活性化に対してT細胞とB細胞とではより選択的な制御機能を示すのではないかと考えた。これはラパマイシンの感受性がリンパ細胞株で検討した結果では必ずしも同一の効果を示さなかったからである。本研究でその両者の違いを解析した。T細胞では胸腺内でTCRの発現する細胞分化プロセスでCD4/CD8ダブルネガティブ細胞でDN3からDN4のステージで必要であり、この時期に発現するpreTCRからのシグナル伝達に重要であることが明らかになった。T細胞においてはalpha4分子の活性を必須とする。このことは、とりもなおさず、T細胞分化ではpreTCRの信号は胸腺内でT細胞がDN3からDN4のステージで一度激しく細胞分裂する必要があることを示していて、このことがT細胞のセレクションには必須なことと考えられる。alpha4分子が免疫応答を制御する抗原特異的なT細胞クローンの分化、成熟で機能していることが明らかになった。今回の解析からalpha4分子の機能は多岐にわたっていて、T細胞ではその分化、活性化により程度の深い影響を及ぼすことが示された。そして、生体防御反応にalpha4/mTorを標的とするラパマイシンはT細胞の応答に働く免疫制御剤として分子標的が明らかになった。