AML1(PEBP2αB)遺伝子の融合型変異たよる白血病発症メカニズムの研究

AML1（PEBP2αB）基因融合突变导致白血病发生机制的研究

• 批准号: 12215130
• 负责人: 奥田 司
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215130/
• 关键词: AML1; AML1-MTG8; RUNX1; ETO; 白血病; 染色体転座; 転写因子; ES細胞

AML1(PEBP2αB)遺伝子は成体型造血の初期発生において必須となる転写因子をコードし、その融合型遺伝子変異は高率にヒト急性白血病症例に合併する。当該研究では、8;21染色体相互転座によって形成されるAML1-MTG8(ETO)融合型遺伝子による白血病発症過程を検討することをその目的としている。本年度は、この融合遺伝子をノックインさせたマウスES細胞を作出し、これを用いてキメラマウスを作成した。そしてこれらのマウス群を検討し、以下の諸点を明らかにした。1.AML1-MTG8遺伝子を片方のAML1遺伝子座にノックインさせたES細胞と、対照として、同じノックインベクターがランダムにインテグレーションしたES細胞とを用いて複数のキメラマウスを作成した。2.グルコースリン酸イソメラーゼ(GPI)のアイソザイムを指標としてキメラマウス(成獣)の末梢血におけるES細胞の寄与率を検討したところ、多くのマウスにおいて、AML1-MTG8ノックインES細胞クローンが末梢血造血に貢献していることを見い出した。3.AML1-MTG8ノックイン細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化をほとんど生じなかった。4.現在AML1-MTG8ノックインES細胞をもつキメラマウスに対して、白血病の化学誘発実験を施行中である。以上の結果は、AML1-MTG8単独では白血病を発生できないとするこれまでの認識を再確認するものであった。一方、キメラマウス内のAML1-MTG8クローンが付加的変異の追加によって容易に白血病発症を引き起こす母体となっているか否かについては、当該研究における致死以下量のENUを投与したコホートのフォローアップによって、その回答が得られるものと期待される。

AML1 (PEBP2 αB) gene is essential for the early development of hematopoietic phenotype, and its fusion gene has a high rate of association with acute leukemia. The aim of this study was to investigate the development of leukemia by the fusion gene AML1-MTG8 (ETO) at chromosome 8;21. This year, the fusion gene is produced by the ES cell. The following points are clear: 1. AML1-MTG8 gene fragment AML1 gene fragment AML2 gene fragment AML2 gene fragment AML3 gene fragment AML4 gene fragment AML3 gene fragment AML4 gene fragment AML4 gene 2. The percentage of ES cells in peripheral blood was investigated by GPI and AML1-MTG 8. The percentage of ES cells in peripheral blood was analyzed by GPI and AML1-MTG8. The percentage of ES cells in peripheral blood was analyzed by GPI and AML1-MTG8. 3. AML1-MTG8 4. AML1-MTG8 is currently in the process of being used to treat leukemia. The results of the above study confirm that AML1-MTG8 is the only one that can be used to diagnose leukemia. In addition, AML1-MTG8 can be added to the study to facilitate the initiation of leukemia. In addition, when the study is conducted, the following lethal amounts of ENU can be added to the study.

项目成果

Fujita,Y.: "Identification of an alternatively spliced form of the mouse AML1/RUNX1 gene transcript AML1c, and its expression in early hematopoietic development."Biochemical and Biophysical Research Communications. (印刷中). (2001)

Fujita, Y.：“小鼠 AML1/RUNX1 基因转录物 AML1c 的选择性剪接形式的鉴定及其在早期造血发育中的表达。”《生物化学和生物物理研究通讯》（出版中）。

Okuda,T.: "Biological characteristics of the leukemia-associated transcriptional factor AML1 disclosed by hematopoietic rescue of AML1-deficient embryonic stem cells by using a knock-in strategy."Molecular and Cellular Biology. 20・1. 319-328 (2000)

Okuda, T.：“通过使用敲入策略对 AML1 缺陷型胚胎干细胞进行造血拯救，揭示了白血病相关转录因子 AML1 的生物学特征。”《分子与细胞生物学》20·1（2000 年）。 ）

奥田司: "造血器腫瘍アトラス第3版(阿部達生・編)"日本醫事新報社(東京). 284 (2000)

奥田司：“造血肿瘤图谱第3版（阿部龙夫编辑）”日本医疗新报社（东京）284（2000）。

奥田司: "AML1/RUNX1遺伝子の変異と白血病"日本小児血液学会雑誌. (印刷中). (2001)

Tsukasa Okuda：“AML1/RUNX1 基因突变和白血病”，日本儿科血液学会杂志（2001 年出版）。

奥田司: "AML1と白血病"血液腫瘍科. 40・1. 1-12 (2000)

奥田司：“AML1和白血病”血液学和肿瘤学系40·1（2000）。