AML1(PEBP2αB)遺伝子の融合型変異たよる白血病発症メカニズムの研究

AML1（PEBP2αB）基因融合突变导致白血病发生机制的研究

基本信息

批准号：
12215130
负责人：
奥田司
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215130/
关键词：
AML1 AML1-MTG8 RUNX1 ETO 白血病染色体転座転写因子 ES細胞

项目摘要

AML1(PEBP2αB)遺伝子は成体型造血の初期発生において必須となる転写因子をコードし、その融合型遺伝子変異は高率にヒト急性白血病症例に合併する。当該研究では、8;21染色体相互転座によって形成されるAML1-MTG8(ETO)融合型遺伝子による白血病発症過程を検討することをその目的としている。本年度は、この融合遺伝子をノックインさせたマウスES細胞を作出し、これを用いてキメラマウスを作成した。そしてこれらのマウス群を検討し、以下の諸点を明らかにした。1.AML1-MTG8遺伝子を片方のAML1遺伝子座にノックインさせたES細胞と、対照として、同じノックインベクターがランダムにインテグレーションしたES細胞とを用いて複数のキメラマウスを作成した。2.グルコースリン酸イソメラーゼ(GPI)のアイソザイムを指標としてキメラマウス(成獣)の末梢血におけるES細胞の寄与率を検討したところ、多くのマウスにおいて、AML1-MTG8ノックインES細胞クローンが末梢血造血に貢献していることを見い出した。3.AML1-MTG8ノックイン細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化をほとんど生じなかった。4.現在AML1-MTG8ノックインES細胞をもつキメラマウスに対して、白血病の化学誘発実験を施行中である。以上の結果は、AML1-MTG8単独では白血病を発生できないとするこれまでの認識を再確認するものであった。一方、キメラマウス内のAML1-MTG8クローンが付加的変異の追加によって容易に白血病発症を引き起こす母体となっているか否かについては、当該研究における致死以下量のENUを投与したコホートのフォローアップによって、その回答が得られるものと期待される。

AML1（PEBP2αB）基因编码对成年造血剂早期发展至关重要的转录因子，融合基因突变很可能与人类急性白血病病例有关。这项研究的目的是检查由于染色体跨化合作形成的AML1-MTG8（ETO）融合型基因而引起的白血病的发展。今年，产生了用该融合基因撞倒的小鼠ES细胞，并使用此产生了嵌合小鼠。然后检查这些小鼠，并阐明以下几点。 1。使用ES细胞创建了多个嵌合小鼠，其中将AML1-MTG8基因敲入一个AML1基因座，而ES细胞将相同的敲入矢量随机整合为对照。 2。当我们使用磷酸葡萄糖异构酶（GPI）同工酶作为指示剂研究嵌合小鼠外周血（成年动物）的ES细胞的贡献率时，我们发现AML1-MTG8敲击ES细胞克隆有助于许多小鼠外周血造血剂。 3。AML1-MTG8敲入细胞很少导致白血病在嵌合小鼠的正常寿命内。 4。目前，在携带AML1-MTG8敲入ES细胞的嵌合小鼠上进行了白血病化学诱导实验。上述结果重申了先前的认识，即仅AML1-MTG8不会引起白血病。另一方面，预计嵌合小鼠中的AML1-MTG8克隆由于添加了额外的突变而很容易诱导产妇诱导白血病，并且通过跟进该研究中的eNU剂量来获得响应。