Establishment of new intervention methods for hematopoietic transcriptional control for clinical application.

建立临床应用的造血转录控制新干预方法。

• 批准号: 22K08483
• 负责人: 奥田 司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08483/
• 关键词: 転写因子; 白血病; リン酸化; Yeast Two-Hybrid; 染色体転座; キナーゼ; 翻訳後修飾; RUNX1; 造血発生

本年度はRUNX1分子のセリン・スレオニン残基のリン酸化について進展があった。公開データベース探索によってラントドメイン内でリン酸化を受けているアミノ酸残基群を複数特定し、これらのアミノ酸残基群を非リン酸化セリンを模倣するアラニンへ置換させた変異体分子や、リン酸化型セリンを模倣するアスパラギン酸へと置換した変異分子を作製し検討した。すると、いずれの変異によっても、RUNX1は転写活性化能を大きく失うことが判明した。RUNX1活性制御の新たな作用点である可能性を検討すべく、現在、詳細の検討を進めている。一方、胎生中期のマウス胎仔由来cDNAライブラリーを用いたYeast Two-HybridスクリーニングによってRUNX1のC末端ドメインと会合するタンパクを特定した。そのうち一つはこれまでRUNX1との関係性が知られていない、あるキナーゼタンパク（ここでは便宜上キナーゼXと記載する）であった。定法に従って構成的活性化変異キナーゼXを作製したところ、野生型RUNX1と共発現させるとRUNX1による標的遺伝子群の転写結成化能を顕著に上昇させることを見出した。現在そのリン酸化の標的となるアミノ酸残基の特定に注力している。上記に加え、補完的アプローチとして、RUNX1の転写標的遺伝子群の探索も行っている。本年度は候補遺伝子法によって2つの免疫関連遺伝子と1つの細胞周期関連遺伝子、そして１つの神経系キナーゼ遺伝子を特定した。また、公開データベースを利用した手法によって造血器腫瘍関連遺伝子を別個に一つ特定した。現在、その詳細をウエットラボベースの解析によって検討している。当該研究では、こうした複数のアプローチによってRUNX1作用への干渉手法の確立へと進めて行きたい。

This year, there has been progress in the acidification of RUNX1 residues. The discovery of open source technologies for the identification of acid residue groups within a range of species, for the identification of acid residue groups within a range of species, for the identification of species RUNX1 is a very active and active system. The possibility of a new point of action for RUNX1 active control is being discussed, and a detailed discussion is underway now. The C-terminal region of RUNX1 is identified by cDNA translation from the fetal origin in the middle and middle stages of life. The relationship between RUNX1 and RUNX1 is known as RUNX1. The activity of RUNX1 in the target group is increasing. Now, the target of acid hydrolysis can be used for the specific concentration of acid residues. The above notes are added, completed, and the RUNX1 is written in the target group. This year, the candidate gene method is used to identify 2 immune related genes, 1 cell cycle related genes, and 1 nervous system related genes. In addition, the use of public information technology to identify hematopoietic tumor-related genes is also a specific issue. Now, the details of the project are discussed in detail. When the study was conducted, the effects of RUNX1 on the development of the disease were investigated.

项目成果

クロマチンリモデリング機構アップデートと創薬

染色质重塑机制更新与药物发现

• 发表时间: 2023
• 期刊: 京都府立医科大学雑誌
• 作者: 桒原康通;奥田 司
• 通讯作者: 奥田 司

TRAIL創薬

TRAIL药物发现

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 吉田達士;酒井敏行;奥田 司
• 通讯作者: 奥田 司

RUNX1/AML1遺伝子の発現を制御する新規転写因子群の探索

寻找控制 RUNX1/AML1 基因表达的新型转录因子

• 发表时间: 2022
• 作者: 忠垣憲次郎;山崎健太;近藤則子;清水義仁;桒原康通;吉田達士;奥田司
• 通讯作者: 奥田司

細胞死シグナルの最新理解とがんの分子標的薬

细胞死亡信号和癌症分子靶向药物的最新认识

• 发表时间: 2023
• 期刊: 京都府立医科大学雑誌
• 作者: 吉田達士;奥田 司
• 通讯作者: 奥田 司

TRAIL is a novel target gene of RUNX1/AML1 transcription factor.

TRAIL是RUNX1/AML1转录因子的新型靶基因。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsushi YOSHIDA;Kenta YAMASAKI;Kenjiro TADAGAKI;Yasumichi KUWAHARA;Akifumi MATSUMOTO;Adem Ejub SOFOVIC;Noriko KONDO;Toshiyuki SAKAI;Tsukasa OKUDA
• 通讯作者: Tsukasa OKUDA