AML1/PEBP2αBプロトオンコジーンによる造血制御の分子メカニズム

ヒト急性白血病におけるもっとも高頻度の遺伝子異常の標的であり、かつ成体型造血成立において中心的役割を担う転写調節関連因子、AML1(PEBP2 α B)、による造血制御作用の分子メカニズムについて、マウス胚幹(ES)細胞のin vitro実験システムを用いて検討した。その結果、以下の諸点を明らかにした。1. AML1欠損ES細胞における造血障害がAML1b(PEBP2 α B1)cDNAのノックインアリルからの発現によってレスキューされることを見い出し、もって、AML1欠損マウスにおいて認められた造血障害が正しくAML1遺伝子活性のみの欠損にもとづいていることを証明した。2. AML1には多くのスプライス・バリアントの存在が知られているが、すくなくともそのAML1b(PEBP2α B1)アイソフォームは造血制御における生物活性を有していることを明らかにした。3. マウスAML1遺伝子座はゲノムインプリンティングによる制御を受けていないことを明らかにした。4. AML1/PEBP2β転写因子複合体の生物活性制御には、DNA結合サブユニットである前者の転写レベルでの調節が重要であることが示唆された。5. 現在以下について検討を進めている。1)ノックインES細胞を用いたキメラマウス作成によってこのAML1の生物作用がin vivoでも認められるか否か検証する。2)AML1変異体cDNAをノックインさせることによってその変異の及ぼす生物作用を検討する。

ヒト急性白血病におけるもっとも高頻度の遺伝子異常の標的であり、かつ成体型造血成立において中心的役割を担う転写調節関連因子、AML1(PEBP2 α B)、による造血制御作用の分子メカニズムについて、マウス胚幹(ES)細胞のin vitro実験システムを用いて検討した。その結果、以下の諸点を明らかにした。1. AML1欠損ES細胞における造血障害がAML1b(PEBP2 α B1)cDNAのノックインアリルからの発現によってレスキューされることを見い出し、もって、AML1欠損マウスにおいて認められた造血障害が正しくAML1遺伝子活性のみの欠損にもとづいていることを証明した。2. AML1には多くのスプライス・バリアントの存在が知られているが、すくなくともそのAML1b(PEBP2α B1)アイソフォームは造血制御における生物活性を有していることを明らかにした。3. マウスAML1遺伝子座はゲノムインプリンティングによる制御を受けていないことを明らかにした。4. AML1/PEBP2β転写因子複合体の生物活性制御には、DNA結合サブユニットである前者の転写レベルでの調節が重要であることが示唆された。5. 現在以下について検討を進めている。1)ノックインES細胞を用いたキメラマウス作成によってこのAML1の生物作用がin vivoでも認められるか否か検証する。2)AML1変異体cDNAをノックインさせることによってその変異の及ぼす生物作用を検討する。