AML1/PEBP2αBプロトオンコジーンによる造血制御の分子メカニズム

AML1/PEBP2αB原癌基因调控造血的分子机制

• 批准号: 10151245
• 负责人: 奥田 司
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151245/
• 关键词: AML1; PEBP2; 白血病; 造血幹細胞; 転写因子; がん遺伝子; 遺伝子ターゲティング; 胚幹(ES)細胞

ヒト急性白血病におけるもっとも高頻度の遺伝子異常の標的であり、かつ成体型造血成立において中心的役割を担う転写調節関連因子、AML1(PEBP2 α B)、による造血制御作用の分子メカニズムについて、マウス胚幹(ES)細胞のin vitro実験システムを用いて検討した。その結果、以下の諸点を明らかにした。1. AML1欠損ES細胞における造血障害がAML1b(PEBP2 α B1)cDNAのノックインアリルからの発現によってレスキューされることを見い出し、もって、AML1欠損マウスにおいて認められた造血障害が正しくAML1遺伝子活性のみの欠損にもとづいていることを証明した。2. AML1には多くのスプライス・バリアントの存在が知られているが、すくなくともそのAML1b(PEBP2α B1)アイソフォームは造血制御における生物活性を有していることを明らかにした。3. マウスAML1遺伝子座はゲノムインプリンティングによる制御を受けていないことを明らかにした。4. AML1/PEBP2β転写因子複合体の生物活性制御には、DNA結合サブユニットである前者の転写レベルでの調節が重要であることが示唆された。5. 現在以下について検討を進めている。1)ノックインES細胞を用いたキメラマウス作成によってこのAML1の生物作用がin vivoでも認められるか否か検証する。2)AML1変異体cDNAをノックインさせることによってその変異の及ぼす生物作用を検討する。

ヒトAcute leukemia におけるもっともHigh-frequency abnormality of the left-behind child であり, かつAdult-type hematopoietic establishment においてcenter of the yakuza う転WRits regulatory factors, AML1 (PEBP2 α B), によるHematopoiesis control molecule のメカニズムについて, マウス embryonic stem (ES) cells のin vitro実験システムを用いて検した. As a result, the following points are clear. 1. AML1 deficiency damages ES cells and causes hematopoietic impairment: AML1b (PEBP2 α B1) cDNAのノックインアリルからの発成によってレスキューされることを见い出し、もって、AML1 owe The damage caused by the hematopoietic disorder is confirmed by the fact that the activity of AML1 remains is damaged by the damage caused by the disease. 2. AML1 AML1 b (PEBP2α) B1) していることを明らかにした. 3. マウスAML1伝子杝はゲノムインプリンティングによるcontrolled をReceived けていないことを明らかにした. 4. The biological activity of the AML1/PEBP2 beta factor complex is controlled, and the regulation of the DNA-binding factor complex is important. 5. Now the following is the following. 1) The biological action of Nono ES cells is made of AML1 using いたキメラマウスvivoでもcognizeめられるか不か検证する. 2) AML1 allogeneic cDNA and its biological effects.

项目成果

Okuda,T.: "Expression of a knocked-in AML1-ETO leukemia gene inhibits the establishment of normal definitive hematopoiesis and directly generates dysplastic hematopoietic progenitors." Blood. 91・9. 3134-3143 (1998)

Okuda, T.：“敲入的 AML1-ETO 白血病基因的表达会抑制正常造血功能的建立，并直接产生发育不良的造血祖细胞。”91·9（1998）。

奥田 司: "AML1/CBFβ遺伝子のノックアウトマウス." 血液腫瘍科. 38・1. 36-44 (1999)

奥田司：“AML1/CBFβ基因敲除小鼠。”血液学和肿瘤学系38·1（1999）。

奥田 司: "ノックアウトマウスから見た造血幹細胞." Molecular Medicine. 35・2. 202-216 (1998)

奥田司：“从基因敲除小鼠中观察到的造血干细胞。”35・2（1998）。

奥田 司: "転写因子AML1と白血病〜ノックアウトマウスの教えるもの〜." Medical Practice. 15・3. 423-425 (1998)

Tsukasa Okuda：“转录因子 AML1 和白血病 - 基因敲除小鼠可以告诉我们什么。” 15・3 (1998)。

奥田 司: "AML1遺伝子の生物学的意義." 現代医療. 31・5(印刷中). (1999)

Tsukasa Okuda：“AML1 基因的生物学意义。”31, 5（出版中）。