AML1/RUNX1遺伝子の微細変異による造血器腫瘍発症メカニズムの検討

AML1/RUNX1基因微小突变引起的造血肿瘤发生机制的研究

基本信息

批准号：
15024256
负责人：
奥田司
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024256/
关键词：
AML1 白血病 RUNX 胸腺骨髄異形成症候群 T細胞造血遺伝子改変マウス

项目摘要

造血関連転写因子をコードするAML1/RUNX1遺伝子は、ヒト白血病において高頻度に遺伝子変異の標的となることが知られている。そして、AML1を欠損するマウスは成体型造血の欠如によって胎生中期に死亡する。すなわちAML1は造血初期発生に必須の役割を担っているのである。研究代表者はこれまでの研究によって、野生型AML1遺伝子をノックイン法によってAML1欠損マウスに再導入すると、胎生致死を回避し、マウス個体としてほぼ正常に成育することを見出している。ここで野生型AML1のかわりに変異AML1遺伝子を導入すると、AML1の個体における生物作用と遺伝子構造との関連を系統的に明らかにすることができる。研究代表者はこのマウス作成実験系を駆使することによってAML1の機能解析を行い、本年度は以下の諸点を明らかにした。1)AML1による造血初期発生制御作用には、そのC末端に位置する転写抑制性ドメインは必須とならない。2)しかし、遺伝学的によく保存されたこのドメインは、胸腺細胞の初期発生やCD4発現制御において重要な役割を担っている。3)AML1のファミリー遺伝子であるAML2/RUNX3やAML3/CBFA1のC末端ドメインは、造血初期発生におけるAML1の当該ドメインによる生物作用を代替できることを、個体のレベルで明らかにした。4)急性白血病におけるAML1遺伝子の点突然変異のホットスポットであるR139、R174あるいはR177の変異を導入した遺伝子改変マウスを作成した。今後、これらの遺伝子改変マウスをさらに検討することによって、AML1機能の詳細や、その変異による白血病発症メカニズムの解明に貢献してゆきたい。

编码造血相关的转录因子的AML1/RUNX1基因已知是人类白血病中基因突变的高度频繁靶标。由于缺乏成年造血作用，由于缺乏AML1的小鼠在中期时期死亡。换句话说，AML1在造血剂的早期发展中起着至关重要的作用。通过先前的研究，研究人员发现，通过敲入方法将野生型AML1基因重新引入AML1缺陷型小鼠中，避免了胚胎致死性，并且几乎正常成长为小鼠个体。在这里，当引入突变的AML1基因代替野生型AML1时，可以系统地揭示AML1个体中生物学效应与基因结构之间的关联。研究人员通过充分利用该小鼠制造实验系统进行了对AML1的功能分析，今年揭示了以下几点。 1）位于其C末端的转录抑制域对于控制AML1早期造血发育不是必不可少的。 2）然而，该基因保存良好的结构域在胸腺细胞的早期发育和调节CD4表达中起着重要作用。 3）我们在个人级别上揭示了AML2/RUNX3和AML3/CBFA1的C末端结构域，它们是AML1的家族基因，可以代替造血期早期造血期间AML1结构域的生物学作用。 4）创建了基因改性的小鼠，该小鼠是在R139，R174或R177中引入的，它们是急性白血病中AML1基因的点突变的热点。将来，对这些遗传修饰的小鼠的进一步检查将有助于AML1功能的细节以及突变引起的白血病机制。