AML1/PEBP2αBプロトオンコジーンによる造血制御の分子メカニズム

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AML1は、ヒト白血病における染色体転座の最も高頻度の標的遺伝子であり、造血発生制御に関与する転写調節因子をコードする。当該研究では、その機能の分子メカニズムについてin vitro実験系を構築することにより検討し、以下の結果を得た。1.野生型マウスES細胞をin vitroで胚様体へと分化させるとその中に造血前駆細胞が出現してくる。一方、相同組換えによって作成したAML1欠損ES細胞を用いると、胚型赤血球系前駆細胞は検出されるものの成体型の造血コロニー形成細胞は生じないことが明らかにされた。すなわち、成体型造血の欠失によって胎生期死亡するAML1欠損マウス個体の表現型をin vitroで忠実に再現しうる実験系をここに構築した。2.この系を用いてAML1の有無と各種遺伝子発現との関連を検討したところ、GATAやLMO2など胚型造血に関与する遺伝子群の発現はAML1欠損ES細胞由来胚様体においても保持されていた。また、c-mybやPU.1などのように成体型造血と関わりをもつ遺伝子群や、c-fmsやMPOなどの既知のAML1による標的遺伝子群の発現も検出可能であった。一方、G-CSF-Rの発現の欠失が認められたが、既報のG-CSF-R欠損マウスでは顕著な造血障害は記載されておらず、この遺伝子発現の欠如をAML1欠損による表現型の原因とは考え難い。これらの結果は、AML1による造血発生制御には未同定の標的遺伝子(群)を介している可能性を示しているものと思われた。3.AML1欠損による表現型をレスキューしうるか否かを検討する目的で、AML1欠損ES細胞にマウスAML1cDNAをPGKプロモーター制御下に発現させる実験系を構築した。現在、これらの実験系を利用してAMLの新たな標的遺伝子の探索やAML1変異体の生物学的機能解析を進めている。