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白血病発症におけるAML1遺伝子変異の生物学的意義に関する研究

AML1基因突变在白血病发生发展中的生物学意义研究

基本信息

批准号：
13216088
负责人：
奥田司
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216088/
关键词：
AML1 AML1-MTG8 RUNX1 ETO 白血病染色体転座転写因子 ES細胞

项目摘要

AML1(PEBP2αB/RUNX1)遺伝子はヒト急性白血病症における遺伝子変異のもっとも高頻度の標的であり、これは造血初期発生において重要な役割を担う転写因子をコードしている。当該研究ではAML1の生物作用の分子メカニズムや、染色体相互転座によって形成される融合型AML1遺伝子産物による白血病発症機構について、主としてマウスにおける遺伝子ターゲティングを用いた手法によって多面的に解析した。そして、下記の諸点を明らかにした。1.AML1の生物活性を検討する新規実験システムとして、その第4エクソンにAML1のcDNAをノックインさせてin vivo造血を再構築させる実験系を樹立した。2.融合型AML1-MTG8遺伝子を片方のAML1遺伝子座にノックインさせたES細胞はキメラマウスにおいて定常造血に貢献することができることを明らかにした。3.しかし、AML1-MTG8ノックイン細胞はキメラマウスの寿命内では白血病転化を生じず、この融合遺伝子は造血器腫瘍発生において必要となるものの、十分ではないことが示された。4.発がん性アルキル化剤であるENUの投与によってキメラマウスの一部で白血病発症が誘導されたが、効率は悪く、その投与方法には更なる工夫が必要であるものと考えられた。5.AML1遺伝子変異の生物作用を個体のレベルで検討するための手始めとして野生型AML1のcDNAをAML1遺伝子座のエクソン4にノックインさせたgermlineマウスを作成し、これが生存可能であり、ほぼ正常の造血が構築されることを見出した。このマウスは下記実験における正常コントロールとして用いることができる。6.ヒト骨髄異形成症候群(MDS)で認めた挿入型変異をノックイン導入したマウスES細胞を樹立し、現在、その造血における作用について解析中である。

AML1 (PEBP2 αB/RUNX1) gene is a highly frequent marker of gene diversity in acute leukemia, which is important for early hematopoietic development. This study aims to analyze the molecular mechanism of AML1 and the molecular mechanism of AML1 gene fusion. The following points are recorded: 1. A new method for the identification of AML1 in vivo is proposed. 2. The fusion AML1-MTG8 gene fragments and the AML1 gene loci contribute to the steady hematopoiesis of ES cells. 3. AML1-MTG8 cells are required for leukemia development and fusion during their lifetime. 4. The time required for the development of leukemia is necessary. 5. AML1 gene has different biological effects on individuals, such as gene initiation, gene expression, and normal hematopoietic architecture. This is the first time I've ever seen a woman. 6. MDS is recognized as an entry type disorder and is introduced into ES cells to establish, present, and resolve hematopoietic processes.