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癌細胞産生TGF-βの低用量癌化学療法による抑制を利用した担癌宿主免疫能の回復

通过低剂量癌症化疗抑制癌细胞产生的TGF-β来恢复荷瘤宿主免疫功能

基本信息

批准号：
12217006
负责人：
細川真澄男
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌細胞が産生するTGF-βが担癌における免疫低下の要因となっている可移植性肝癌KDH-8細胞移植したラットを用いて、低用量のブレオマイシン(BLM)、5-FU、シスプラチナム(CD DP)による癌化学療法が、この癌細胞のTGF-β産生を選択的に抑制しうるか否か検討した。その結果、BLMが腫瘍組織に産生されるTGF-βを有意に減少させことが、免疫組織抗体法による癌増殖局所の観察、Northern blot法による遺伝子発現、Western法による蛋白量、MvLU1細胞による活性の検索で明らかになった。このTGF-β産生の抑制は選択的であり、担癌ラット脾細胞のIL-2、IFN-γ、TNF-αなどのTh1 typeのサイトカイン産生能は有意に回復する。BLM10μg/ml添加培地で培養されたKDH-8細胞のTGF-β産生量が有意に抑制され、非添加培養上清中のTGF-βにより抑制される正常脾細胞のTh1 typeのサイトカイン産生能やマクロファージのNO産生と癌細胞傷害性が、BLM添加培養から回収した上清では抑制されなかった。同様に、ヒトの肺癌や頭頚部癌の培養細胞をBLMにより処理すると、培養上清中のTGF-β活性が有意に減弱することが確認された。BLMのTGF-β抑制作用の機序をTGF-β遺伝子のプロモーター領域に焦点をあて検索したが、明らかにできなかった。北海道大学医学部第一外科および関連病院で摘出された肝癌、大腸癌、乳癌のTGF-β産生をRT-PCRのよる遺伝子発現により検討し、約50%の組織でTGF-β遺伝子発現が観られた。これらの成績は、患者のQuality of life(QOL)を低下させない低用量の化学療法が、ある種の癌に対しては従来の高用量抗癌剤を用いた強力化学療法に代って有用であることを示唆している。臨床的癌化学療法によりこれらTGF-β遺伝子発現が抑制されるか否かは今後の研究で明らかにしなければならない。TGF-βは抗腫瘍免疫応答性を抑制する以外にも、腫瘍血管新生、細胞外マトリックスの造成を促すことなどを介して、癌の病態を増悪させる因子のひとつである。従って、TGF-βの抑制は癌治療にとって極めて重要である。また申請者らは、TGF-βの作用を消去することが期待される可溶化TGF-βレセプタータイプ2遺伝子の癌細胞への導入にも成功している。これらの研究により、癌細胞が産生するTGF-βによる病態の悪化を克服する治療法の開発が期待される。

The main cause of immunosuppression of TGF-β production in cancer cells is the inhibition of TGF-β production in cancer cells by cancer chemotherapy with low doses of BLM, 5-FU and CDDP in transplantable hepatoma KDH-8 cells. Results: TGF-β production in tumor tissues was intentionally reduced by BLM, detection of tumor growth by immuno-tissue antibody method, expression of TGF-β by Northern blot method, protein content by Western method, and detection of TGF-β activity in MvLU1 cells. The inhibition of TGF-β production is selectively related to IL-2, IFN-γ, TNF-α and Th1-type protein production in spleen cells. BLM 10 μ g/ml was added to KDH-8 cells to inhibit TGF-β production in culture medium and in supernatant of non-added culture medium. It is confirmed that the activity of TGF-β in culture supernatant of lung cancer and head cancer is intentionally decreased. The mechanism of TGF-β inhibition of BLM is the focus of TGF-β gene expression. The First Hospital of Surgery, Hokkaido University School of Medicine, has identified TGF-β gene expression by RT-PCR in liver cancer, colorectal cancer, and breast cancer. TGF-β gene expression is detected in approximately 50% of tissues. The quality of life (QOL) of the patient is low, and the chemotherapy of low dose is effective for cancer. Clinical chemotherapy for cancer is the key to inhibiting TGF-β gene expression. In addition to inhibiting anti-tumor immune response, TGF-β plays an important role in promoting tumor angiogenesis and the formation of extracellular tumors, and is a factor that increases the pathology of cancer. The inhibition of TGF-β is extremely important in cancer treatment. The applicant is expected to successfully introduce the solubilized TGF-β gene into cancer cells by eliminating the effect of TGF-β. The development of therapeutic methods to overcome the pathological changes caused by TGF-β production in cancer cells is expected.