DNA塩基配列を正確に読み取るテーラーメード抗がん剤の開発

开发可准确读取 DNA 碱基序列的定制抗癌药物

• 批准号: 12217047
• 负责人: 杉山 弘
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217047/
• 关键词: テーラーメード抗がん剤; コンビナトリアル合成; DNA塩基配列

これまでの「がん」の分子生物学的研究から解明された重要な遺伝子、例えばRasやE2Fなどのプロモータ領域などを、アルキル化能を持つピロールーイミダゾールポリアミドで選択的にアルキル化することにより遺伝子発現の制御を試み、がん細胞に対する抗細胞活性を検討した。次にコンビナトリアルケミストリーを用いて、可能な組み合わせの塩基配列を全て認識できるアルキル化ピロールーイミダゾールポリアミドのプールを一挙に合成し、その中から遺伝子発現や細胞周期を調節する新しいタイプのアルキル化剤を選びだした。1)特定遺伝子をターゲットとしたポリアミドを合成し細胞増殖抑制能を調べた。アルキル化剤の合成法は液相法ではすでに確立しており、任意の長さの任意の配列をターゲットとすることができるので、疾病の分子生物学的知見に基づいたターゲティング、例えばrasオンコジーンや細胞周期を調節するE2F遺伝子などを標的として、ヘアピン型やホモ、ヘテロ2量体で作用するポリアミドを合成し、細胞に対する作用を検討した。2)アルキル化能をもつピロールーイミダゾールポリアミドの固相合成法の確立。申請者は最近、抗がん性抗生物質デュオカルマイシンのアルキル化部分にDNA認識部位としてピロールーイミダゾールポリアミドを結合し、DNAの特定配列を正確にアルキル化する新しいタイプの化合物の合成に成功した。しかし、これらの合成は液相法で行っており、合成に手間と労力がかる。そこで、固相合成法の確立、すなわち化合物1を新たに合成し、Fmoc法によりピロールーイミダゾールポリアミドを合成し最後にデュオカルマイシンのアルキル化部分を導入した。

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项目成果

Tao,Z.-F.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Highly cooperative DNA dialkylation by the homodimer of imidazole-pyrrole diamide-CPI conjugate with vinyl linker"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602-1608. (2000)

Tai, Z.-F., Saito, I., Sugiyama, H.：“通过带有乙烯基连接基的咪唑-吡咯二酰胺-CPI 缀合物的同二聚体进行高度协同的 DNA 二烷基化”J.Am.Chem.Soc.. 122. 1602

飯田博一,杉山弘: "ピロールーイミダゾールポリアミドによるDNA塩基配列認識の進歩:ポスト・ゲノム時代の創薬"有機合成化学協会誌 第58巻10号. 13 (2000)

Hirokazu Iida、Hiroshi Sugiyama：“使用吡咯-咪唑聚酰胺进行 DNA 碱基序列识别的进展：后基因组时代的药物发现”有机合成化学学会杂志，第 58 卷，第 10. 13 期（2000 年）

Zhang,Q.-M.;Miyabe,I.;Matsumoto,Y.;Kino,K.;Sugiyama,H.;Yonei,S: "Identification of Repair Enzymes for 5-Formyluracil in DNA : Nth, Nei and MutM Proteins of Escherichia coli."J.Biol.Chem. 275. 35471-35477 (2000)

张，Q.-M.；Miyabe，I.；Matsumoto，Y.；Kino，K.；Sugiyama，H.；Yonei，S：“DNA 中 5-甲酰尿嘧啶修复酶的鉴定：Nth、Nei 和 MutM 蛋白

Bando,T.,Iida,H.,Saito,I.,Sugiyama,H.: "Sequence-specific DNA Interstrand cross-linking by imidazole-pyrrole CPI conjugate"J.Am.Chem.Soc. (in press). (2001)

Bando,T.、Iida,H.、Saito,I.、Sugiyama,H.：“通过咪唑-吡咯 CPI 缀合物进行序列特异性 DNA 链间交联”J.Am.Chem.Soc。

Kawanishi,S.;Oikawa,S.;Kawanishi,M.;Sugiyama,H.;Saito,I.;Stredowski,L.;Wilson,W.D.: "Amplification of Pepleomycin-Mediated DNA Cleavage and Apoptosis by Unfused Aromatic Cations."Biochemistry. 39. 13210-13215 (2000)

Kawanishi,S.；Oikawa,S.；Kawanishi,M.；Sugiyama,H.；Saito,I.；Stredowski,L.；Wilson,W.D.：“未融合芳香族阳离子放大百霉素介导的 DNA 裂解和细胞凋亡。”