GST-πを標的とした新しい制癌療法の開発

开发针对GST-π的新型抗癌疗法

• 批准号: 12217124
• 负责人: 新津 洋司郎
• 金额: $ 5.7万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217124/
• 关键词: GST-π; 抗癌剤耐性; アルキル化剤

抗癌剤耐性因子の一つであるGlutathione S-transferase(GST)-πの特異的阻害剤であるγ-Glutamyl-S-(benzyl)cysteinyl phenylglycine(diethyl ester)を合成し、GST-πによる抗癌剤耐性の克服を試みた。GST-π発現を有する大腸癌細胞株M7609をメルファランと種々の濃度の阻害剤で処理したところ、メルファランのIC50は阻害剤の濃度に依存して低下した。同様に、薬剤耐性にGST-πが関与していると考えられるCDDP,VP-16,adriamycinのM7609に対するIC50も阻害剤の添加によりそれぞれ有意に低下した。一方、GST-πが耐性に関与していないと考えられる5-FU,Vincristine,mitomycin C,TaxolなどのIC50は阻害剤を添加しても変化しなかった。M7609をヌードマウスの側腹部に接種し、GST-π阻害剤とともにadriamycinを投与したところ、阻害剤投与群では非投与群に比べて腫瘍径が有意に縮小した。つまり、GST-π特異的阻害剤を投与して腫瘍細胞内のGST-π活性を阻害することにより、種々の抗癌剤に対する耐性を克服しうることが示唆された。一方、アルキル化剤であるphisphorodiamidateとglutathineを結合させることにより、GST-πにより活性化されるアルキル化剤γ-glutamyl-α-amino-β-[[2-ethyl-N,N,N′,N′-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidate]sulfonyl]propionylglicineを合成した。M7609とGST-π濃度の高い多剤耐性細胞M7609/GSTに対するこのアルキル化剤のIC50を検討したところ、後者で有意に低かった。同様に、乳癌細胞株MCF-7とそのGST-π導入細胞MCF-7/GSTに対するこのアルキル化剤のIC50は後者で有意に低かった。つまり、GST-π発現が高く、種々の薬剤に耐性を示すはずの耐性細胞に対してより有効に作用することが示された。

Anti-cancer agent resistance factor is a specific inhibitor of Glutathione S-transferase(GST)-π. γ-Glutamyl-S-(benzyl)cysteinyl phenylglycine(diethyl ester) is synthesized. GST-π is an anti-cancer agent resistance factor. GST-π expression in colorectal cancer cell line M7609 is dependent on the concentration of the inhibitor. In the same way, GST-π is related to CDDP,VP-16,adriamycin and M7609. The addition of IC50 is intentionally low. 1, GST-π, 5-FU,Vincristine,mitomycin C,Taxol, IC50, and other resistance agents are added. M7609 is the only one that has the ability to reduce the size of the tumor by deliberately reducing the size of the tumor. GST-pi specific inhibitors are administered to inhibit GST-pi activity in tumor cells, which can be used to overcome resistance to anticancer agents. Synthesis of γ-glutamine-α-amino-β-[[2-ethyl-N, N′, N′-tetrakis(2-chloroethyl) phosphorodiamide]sulfonyl]propionylglicine. M7609 and GST-π concentrations are high in multi-resistant cells, and the IC50 of these multi-resistant cells is intentionally low in M7609/GST. In the same way, the GST-π introduced into MCF-7/GST cells was intentionally lowered in MCF-7/GST cells. GST-π expression is high, and the tolerance of the species is indicated by the effect of the tolerance cell.

项目成果

Dai CY,Niitus Y, et al.: "P16INK4A expression begins early during neoplastic progression in the human colon and correlates inversely with markers of cell proliferation."Gastroenterology. 119. 929-942 (2000)

Dai CY、Niitus Y 等人：“P16INK4A 表达在人类结肠肿瘤进展的早期就开始，并与细胞增殖标记物呈负相关。”胃肠病学。

Sato Y,Niitus Y, et al.: "In vivo gene delivery to tumor cells by transferrin-streptavidin-DNA conjugate."FASEB J. 14. 2108-2118 (2000)

Sato Y、Niitus Y 等人：“通过转铁蛋白-链霉亲和素-DNA 缀合物将基因递送至肿瘤细胞体内”。FASEB J. 14. 2108-2118 (2000)

Matsunaga T,Niitus Y, et al.: "GST-p gene ransduced hematopoietic progenitor cell transplantation overcomes the bone maroow toxicity of cyclophos-phamide in mice."Hum Gene Ther. 11. 1679-1689 (2000)

Matsunaga T、Niitus Y 等人：“GST-p 基因转导的造血祖细胞移植克服了环磷酰胺对小鼠的骨髓毒性。”Hum Gene Ther。

Lu Y,Niitus Y, et al.: "Prevention of lethal acute-graft-versus-host disease in mice by oral administration of T helper 1 inhibitor-TAK-603."Blood. (in press).

Lu Y,Niitus Y, et al.：“通过口服辅助性T细胞1抑制剂-TAK-603预防小鼠致命性急性移植物抗宿主病。”血液。

Sakamaki S,Niitus Y, et al.: "Autoantibodies against the specific epitope of human tropomyosin detcted by peptide based enzyme immunoassay in sera of pationts with ulcerative colitis show antibody dependent cell mediated cytotoxicity against HLA-DPw9 tran

Sakamaki S、Niitus Y 等人：“通过基于肽的酶免疫测定法在溃疡性结肠炎患者的血清中检测到针对人原肌球蛋白特定表位的自身抗体，显示出抗体依赖性细胞介导的针对 HLA-DPw9 tran 的细胞毒性。