抗癌剤で誘導される遺伝子及びその転写制御を分子標的とした癌治療に向けた基礎研究

抗癌药物诱导的分子靶向基因及其转录调控治疗癌症的基础研究

• 批准号: 12217150
• 负责人: 河野 公俊
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217150/
• 关键词: V-AJPase; STAT3; クロマチン; YB-1; p53; HMG1; CTF; NF-1

抗癌剤の中でもDNA障害を惹起するシスプラチンは、固形腫瘍の治療には必須の薬剤である。しかしシスプラチンとの接触がどの様に癌細胞の運命を制御する細胞内シグナルに変換されるのかは不明である。このシグナル伝達系の解明は、シスプラチンの分子薬理作用を知るだけでなく、効果増強法の考案や確かな分子標的治療を目指す遺伝子制御薬剤の開発においても重要な研究課題である。本研究では、転写制御を分子標的とする治療を考察する上でモデルとなる遺伝子群の解析を進め以下の点を明らかにした。1.シスプラチンで誘導される遺伝子群及び耐性細胞で高発現している遺伝子群の単離と同定を行った。誘導される遺伝子としてpH制御分子の一つであるV-ATPase(プロトンポンプ)、耐性細胞で高発現している遺伝子としてHMG1を同定した。プロモーター領域の単離はV-ATPaseのサブユニットC、DとF遺伝及びHMG1遺伝子について行い、塩基配列の決定を行った。(現在プロモーター活性の解析が進行中である。)2.トポIIα及びSTAT3遺伝子のプロモーターについてエピジェネティックな変化として、アセチル化やそれに起因するクロマチン構造の変化を見い出した。3.転写因子間の分子会合解析をシスプラチン障害で活性化されるp53を中心として行い、YB-1とp53の子会合とその意義について明らかにした。今後は新しい転写因子のクローン化を目指し薬剤感受性に直接関与する遺伝子を同定したい。また核内のDNA damage detectorとDNA damage sensorの核内分子会合マップを完成させたい。現在、p53ファミリーのp73にも着目してこれらの分子とHMG蛋白群の会合解析を始めている。

In anti-cancer drugs, で DNA damage を causes するシスプラチ <s:1>, and for the treatment of solid abscess に, drugs must be used である. し か し シ ス プ ラ チ ン と の contact が ど の others に cancer の luck を suppression す る intracellular シ グ ナ ル に variations in さ れ る の か は unknown で あ る. こ の シ グ ナ ル 伝 da is の interpret は, シ ス プ ラ チ ン の molecular 薬 conditioning を know る だ け で な く や, unseen fruit raised strong の test case indeed か な molecular target therapy を refers す posthumous son 伝 suppression 薬 tonic の open 発 に お い て な important research problem も で あ る. This study で は, planning system of imperial を molecular mark と す を investigation す る treatment on る で モ デ ル と な る heritage 伝 subgroup の parsing を under め の point を Ming ら か に し た. 1. シ ス プ ラ チ ン で induced さ れ る heritage 伝 subgroup and high cell で び patience 発 now し て い る heritage 伝 subgroup の 単 from と with fixed line を っ た. Induced さ れ る heritage 伝 son と し て pH made a royal molecular の つ で あ る V - ATPase (プ ロ ト ン ポ ン プ), high patience cell で 発 now し て い る heritage 伝 son と し て HMG1 を with fixed し た. プ ロ モ ー タ ー field の 単 from は V - ATPase の サ ブ ユ ニ ッ ト C, D と F heritage 伝 and び HMG1 posthumous son 伝 に つ い て い, salt base line with column の decided を っ た. (Currently プロモ, プロモ, タ, タ, active プロモ, analysis が in progress である.) 2. ト ポ II alpha and び STAT3 heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー に つ い て エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な variations change と し て, ア セ チ ル change や そ れ に cause す る ク ロ マ チ の ン structure - the を see い out し た. 3. Planning to write meet の molecules between the factor analytic を シ ス プ ラ チ ン handicap of で activeness さ れ る p53 を center と し て い, YB - 1 と p53 の meet son と そ の meaning に つ い て Ming ら か に し た. In the future, the <s:1> new <s:1> 転 転 writes the factor <s:1> ロ ロ 転 and the homogenization を refers to the direct relationship between the に of drug susceptibility and the する derivative 伝 を, which is determined as た する. Youdaoplaceholder0 intraconuclear <s:1> DNA damage detectorとDNA damage sensor intraconuclear molecular rendezvous ップを complete させた させた. Now, p53 フ ァ ミ リ ー の p73 に も with mesh し て こ れ ら の molecular と HMG proteins group meet の parsing を beginning め て い る.

项目成果

Harada,T.: "Alu-associated interstitial deletions and chromosomal re-arrangement in 2 human multidrug-resistant cell lines"Int.J.Cancer. 86・4. 506-511 (2000)

Harada, T.：“2 种人类多重耐药细胞系中的 Alu 相关间质缺失和染色体重排”Int.J.Cancer 86・4 (2000)。

Nagatani,G.: "Transcriptional activation of the human HMG1 gene in cisplatin-resistant human cancer cells"Cancer Res.. (in press).

Nagatani,G.：“顺铂耐药人类癌细胞中人类 HMG1 基因的转录激活”Cancer Res..（正在出版）。

Kato,K.: "Structure and functional analysis of the human STAT3 gene promoter : alteration of chromatin structure as a possible mechanism for the upregulation in cisplatin-resistant cells."Biochim.Biophys.Acta. 1493・1-2. 91-100 (2000)

Kato, K.：“人类 STAT3 基因启动子的结构和功能分析：染色质结构的改变作为顺铂耐药细胞上调的可能机制。”Biochim.Biophys.Acta 1493·1-100。 (2000)

Okamoto,T.: "Direct interaction of p53 with the T-box binding protein, YB-1 : A mechanism for regulation of human gene expression"Oncogene. 19・54. 6194-6202 (2000)

Okamoto, T.：“p53 与 T-box 结合蛋白 YB-1 的直接相互作用：人类基因表达的调节机制”Oncogene 19·54 (2000)。

Adachi,N.: "Cell-cycle regulation of the DNA topoisomerase IIα promoter is mediated by proximal CCAAT boxes : possible involvement of acetylation"Gene. 245・1. 49-57 (2000)

Adachi, N.：“DNA 拓扑异构酶 IIα 启动子的细胞周期调节由近端 CCAAT 盒介导：可能涉及乙酰化”基因 245·1。