抗癌剤で活性化される転写因子を標的とした薬剤開発に向けた基礎研究

针对抗癌药物激活转录因子的药物开发基础研究

• 批准号: 11140276
• 负责人: 河野 公俊
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140276/
• 关键词: YB-1; NF-κB; AP-1; CTF; NF-1; p53; HMG1; STAT3; IL13-Rα1

研究計画は、1.プロモーター解析と2.転写因子解析の2本柱でスタートしたが、前者については新規プロモーター単離と機能解析で大きく進展できたが、後者については既知の転写因子解析のみにとどまり、若干の不満があるものの新しい発見がいくつかあり今後の課題として残された。平成11年度明らかにした点は以下である。1.(1)損傷DNAを認識するHMG1の遺伝子プロモーター構造及び、シスプラチン耐性細胞での過剰発現の分子を明らかにした。(2)シスプラチン耐性細胞で過剰発現しているSTAT3及びIL13-Rα1遺伝子のプロモーター構造及び、転写制御について解析した。(3)薬剤耐性遺伝子としてMRP2のプロモーターの構造機能解析を行った。2.(1)YB-1の発現を臨床試料(卵巣癌42例、大腸癌26例)で解析し、増殖や予後との関連を明らかにした。(2)抗癌剤でNF-kBが活性化されること、AP-1がグルタチオン関連のレドックス制御を受けること、シスプラチン耐性細胞でCTF/NF-1が過剰発現していることを明らかにした。(3)YB-1やHMG1が癌抑制遺伝子p53と分子会合することを発見し、その意義について現在検討している。今後はプロモーター解析による新規転写因子のクローン化による同定と既知の転写因子を含めた蛋白・蛋白会合の核内マップを作成することが、増殖、アポトーシス、耐性化との関連から最も有力な分子標的を明らかにしていく上で大切と考えられる。現在、酵母ワンハイブリッドシステムの導入を進めており、新規の転写因子の同定に向けて研究を継続している。更に、抗癌剤で発現誘導される遺伝子の単離を目指して、ディファレンシャルディスプレイ法を行い新しい遺伝子の同定も進めており、そのプロモーター解析も着実に進展している。

The research plan includes: 1. Analysis of the writing factor; 2. Analysis of the writing factor; 3. The former is a new method for analyzing the writing factor; 4. The latter is a new method for analyzing the writing factor. Heisei 11 years later 1. (1)DNA damage is recognized in HMG-1 gene expression structures and in HMG-1 resistant cells. (2)The development of STAT3 and IL13-Rα1 genes in resistant cells and the analysis of STAT3 and IL13-Rα1 genes in resistant cells (3)The structural function analysis of MRP2 is carried out. 2. (1)YB-1 expression in clinical samples (42 ovarian cancer, 26 colorectal cancer) was analyzed and the relationship between growth and development was clarified. (2)Anti-cancer agent NF-kB is activated, AP-1 is involved in the control of tumor cells, CTF/NF-1 is involved in the development of tumor cells. (3)YB-1 and HMG-1 are cancer suppressor gene p53 and molecular convergence. In the future, new writing factors will be identified, and known writing factors will be identified, including protein and protein convergence, and the most powerful molecular targets will be identified. At present, the introduction of yeast, new writing factors and the same direction of research In addition, anti-cancer agent development and induction of the gene separation, development and analysis of new gene synchronization, development and analysis of the gene

项目成果

T.Ise: "Structural characterization of the human interleukin-13 receptor α1 gane promoter"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265. 387-394 (1999)

T.Ise：“人白细胞介素 13 受体 α1 gane 启动子的结构表征”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 265. 387-394 (1999)

H.Kusaba: "Association of 5' CpG demethylation and altered chromatin structure in the promoter region with transcriptional activation of the multidrug resistance 1 gene in human cancer cells"Eur.J.Biochem. 262. 924-932 (1999)

H.Kusaba：“启动子区 5 CpG 去甲基化和染色质结构改变与人类癌细胞中多药耐药 1 基因转录激活的关联”Eur.J.Biochem。

M.Nomoto: "Structural basis for the regulation of UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyl transferase-3 gane expression in adenocarcinoma cells"Cancer Res.. 59. 6214-6222 (1999)

M.Nomoto：“调节 UDP-N-乙酰基-α-D-半乳糖胺的结构基础：腺癌细胞中多肽 N-乙酰基半乳糖胺基转移酶-3 gane 表达”Cancer Res.. 59. 6214-6222 (1999)

T.Tanaka: "The human multidrug resistance protein 2 gene:Functional characterization of the 5'-flanking region and expression in hapatic cells"Hapatology. 30. 1507-1512 (1999)

T.Tanaka：“人类多药耐药蛋白 2 基因：5-侧翼区域的功能特征和肝细胞中的表达”Hapatology。

T.Kamura: "Is unclear expression of Y box-binding protein-1 a new prognostic factor in ovarian serous adenocarcinoma?"Cancer. 85. 2450-2454 (1999)

T.Kamura：“Y 盒结合蛋白 1 的不清楚表达是否是卵巢浆液性腺癌的新预后因素？”癌症。