腎尿細管・糸球体フィードバックにおける酸化ストレス作用の解明(副題:腎におけるトロンボキサン系と一酸化窒素系の機能および遺伝子発現と酸化ストレス)

1)分子生物学的検討:マクロファージは動脈硬化の病態に重要な役割を果たしていると考えらている。そこで、マクロファージにおけるトロンボキサン合成酵素(TXS)の遺伝子発現を特にPPARγとの関係から検討した。PPARγのリガンドであるPGJ2やトログリタゾンはTXSの遺伝子発現を抑制した。PPARγを強制発現させるとPPARγの遺伝子発現は抑制され、そのうえにPGJ2やトログリタゾンを加えると、遺伝子発現はさらに抑制された。5'-フランキング領域の分析により、PPARγの効果はNuclear Factor E2(NFE2)/Ap-1部位を含む領域であることが明らかとなった。トログリタゾンはインスリン感受性を改善するだけでなく、抗動脈硬化作用があると考えられているが、その作用の一部には、マクロファージおけるTXSの転写調節によることが考えられた。2)腎糸球体微小灌流実験:酸化ストレスはアンジオテンシンIIやトロンボキサンなど存在下で亢進することが知られている。酸化ストレスの亢進により一酸化窒素(NO)は破壊され、血管収縮や内皮障害が生ずる。我々はアンジオテンシンIIの作用がNO合成阻害薬により亢進すること、及び、高濃度のアンジオテンシンIIに見られる一過性の収縮が持続性になることを報告してきた。そこで、酸化ストレスを抑制するTempolのアンジオテンシンIIによる血管収縮作用に対する効果を検討した。TempolはアンジオテンシンIIによる血管収縮作用を抑制したのみならず、通常では持続性の血管収縮を起こす比較的低濃度のアンジオテンシンIIにおいても一過性の収縮となった。アンジオテンシンIIの作用の一部は酸化ストレスの亢進によるものと思われる。

1)分子生物学的検討:マクロファージは動脈硬化の病態に重要な役割を果たしていると考えらている。そこで、マクロファージにおけるトロンボキサン合成酵素(TXS)の遺伝子発現を特にPPARγとの関係から検討した。PPARγのリガンドであるPGJ2やトログリタゾンはTXSの遺伝子発現を抑制した。PPARγを強制発現させるとPPARγの遺伝子発現は抑制され、そのうえにPGJ2やトログリタゾンを加えると、遺伝子発現はさらに抑制された。5'-フランキング領域の分析により、PPARγの効果はNuclear Factor E2(NFE2)/Ap-1部位を含む領域であることが明らかとなった。トログリタゾンはインスリン感受性を改善するだけでなく、抗動脈硬化作用があると考えられているが、その作用の一部には、マクロファージおけるTXSの転写調節によることが考えられた。2)腎糸球体微小灌流実験:酸化ストレスはアンジオテンシンIIやトロンボキサンなど存在下で亢進することが知られている。酸化ストレスの亢進により一酸化窒素(NO)は破壊され、血管収縮や内皮障害が生ずる。我々はアンジオテンシンIIの作用がNO合成阻害薬により亢進すること、及び、高濃度のアンジオテンシンIIに見られる一過性の収縮が持続性になることを報告してきた。そこで、酸化ストレスを抑制するTempolのアンジオテンシンIIによる血管収縮作用に対する効果を検討した。TempolはアンジオテンシンIIによる血管収縮作用を抑制したのみならず、通常では持続性の血管収縮を起こす比較的低濃度のアンジオテンシンIIにおいても一過性の収縮となった。アンジオテンシンIIの作用の一部は酸化ストレスの亢進によるものと思われる。