リウマチ性慢性関節炎モデルにおけるプロスタグランジンE受容体サブタイプの役割

前列腺素E受体亚型在类风湿慢性关节炎模型中的作用

• 批准号: 01J02909
• 负责人: 瀬木 恵里
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J02909/
• 关键词: プロスタグランジン; 受容体; ノックアウトマウス; 関節炎

本研究の目的はリウマチ性関節炎におけるプロスタグランジン(PG)E受容体サブタイプの役割について検討することである。PGE2やPGI2は関節炎発症時に浸潤細胞や滑膜細胞から大量に産生されることが報告されている。またPG産生阻害薬であるインドメタシンやアスピリンは抗炎症薬として臨床に用いられていることから、関節炎の病態にPGE2やPGI2が関与していることが示唆されてきた。しかしながら、PGE受容体には4種類のサブタイプ(EP1-EP4)、PGI受容体にはIPが存在するためにその各々が関節炎に対しどのような作用を持つのかついてはほとんど解明が進んでいない。PGE2の4種類の受容体サブタイプとPGI受容体をそれぞれ欠損しているマウスをコラーゲン感作誘導性関節炎病態モデルに適応することを試みている。昨年度までにそれぞれの欠損マウスをコラーゲン感作感受性のストレイン(DBA/1J)に10代の戻し交配を行っている。本年度は1、10代まで戻し交配を行ったマウスについてEP1,EP2,EP3,IP欠損マウスでコラーゲン誘導性関節炎を発症させたところ、EP1,EP3欠損マウスでは関節炎発症に変化は無いが、EP2欠損マウスでは発症開始の促進が、IP欠損マウスでは発症スコアの抑制が認められることが明らかとなった。EP4欠損マウスに関してはこれまでのところすべてが新生児死亡を起こしているため実験不能であった。2、IP受容体欠損マウスのコラーゲン抗体価は野生型と比較して有意な差はなく、また骨表面に沈着する補体の沈着にも明らかな差は認められなかったが、発症した関節での炎症性サイトカイン(IL-1beta,IL-6)の遺伝子発現は抑制が認められた。これらのことから、PGI2-IPシグナルは関節局所における炎症の増強に関与している可能性が考えられた。以上の結果より、プロスタノイド受容体のなかで、関節炎発症に関して相異なる作用を持つものが存在することが新たに明らかになった。今後は関節炎病態におけるPGE2-EP2シグナル、PGI2-IPシグナルを検討することによりこれらのメカニズムの解明が必要となる。

Purpose this study の は リ ウ マ チ masato section of sex に お け る プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン (PG) E by the capacity of body サ ブ タ イ プ cut に の service つ い て beg す 検 る こ と で あ る. PGE2 や PGI2 は masato section inflammatory 発 disease when に や synovial cells か ら a lot に さ れ る こ と が report さ れ て い る. ま た PG produce resistance against 薬 で あ る イ ン ド メ タ シ ン や ア ス ピ リ ン は anti-inflammatory 薬 と し て clinical に い ら れ て い る こ と か ら, masato inflammation の pathological に PGE2 や PGI2 が masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て き た. し か し な が ら, PGE let body に は 4 kinds の サ ブ タ イ プ (EP1 - EP4), PGI let body に は IP が exist す る た め に そ の each 々 が masato section inflammation に し seaborne ど の よ う な role を hold つ の か つ い て は ほ と ん ど interpret が into ん で い な い. PGE2 の 4 kinds の is let body サ ブ タ イ プ と PGI by let body を そ れ ぞ れ owe loss し て い る マ ウ ス を コ ラ ー ゲ ン sense for induced masato section inflammation pathological モ デ ル に optimum 応 す る こ と を try み て い る. Yesterday's annual ま で に そ れ ぞ れ の owe loss マ ウ ス を コ ラ ー ゲ ン sense for susceptibility の ス ト レ イ ン (DBA / 1 j) に 10 generations の 戻 し mating を line っ て い る. は 1 this year, 10 generations ま で 戻 し mating を line っ た マ ウ ス に つ い て EP1, EP2, EP3, IP owe loss マ ウ ス で コ ラ ー ゲ ン induced masato section inflammation を 発 disease さ せ た と こ ろ, EP1, EP3 owe loss マ ウ ス で は masato section inflammatory disease of 発 に variations change は no い が, EP2 owe damage マ ウ ス で は 発 disease started の promote が, IP owe damage マ ウ ス Youdaoplaceholder0 で occurrence スコア <s:1> inhibition が recognition められる ら とが light ら められる となった. EP4 owe loss マ ウ ス に masato し て は こ れ ま で の と こ ろ す べ て が freshman where death を こ し て い る た め be 験 cannot で あ っ た. 2, IP, let body owe マ ウ ス の コ ラ ー ゲ ン antibody 価 は wild-type と compare し て intentionally な poor は な く, ま た に shen the bone surface す る complement の shen the に も Ming ら か な poor は recognize め ら れ な か っ た が, 発 し た masato section で の inflammatory サ イ ト カ イ ン (IL - 1 beta, IL - 6) の heritage 伝 son 発 は inhibit が now recognize め ら れ た. こ れ ら の こ と か ら, PGI2 - IP シ グ ナ ル は masato section bureau に お け る inflammation の raised strong に masato and し て い る possibility が exam え ら れ た. Results above の よ り, プ ロ ス タ ノ イ ド by let body の な か で, masato section inflammation 発 に masato し て dissimilar な る role を hold つ も の が exist す る こ と が new た に Ming ら か に な っ た. Future は masato section inflammation pathological に お け る PGE2 - EP2 シ グ ナ ル, PGI2 - IP シ グ ナ ル を beg す 検 る こ と に よ り こ れ ら の メ カ ニ ズ ム の interpret が necessary と な る.

项目成果

Yoshida K et al.: "Stimulation of bone formation and prevention of bone loss by prostaglandin E EP4 receptor activation"Proc. Natl. Acad. Sci USA. 99(7). 4580-4585 (2002)

Yoshida K 等人：“通过前列腺素 E EP4 受体激活刺激骨形成并预防骨丢失”Proc.

Segi E et al.: "Expression of messenger RNA for prostaglandin E receptor subtype EP4/EP2 and cyclooxygenase isozymes in mouse periovulatory follicles and oviducts during superovulation"Biology of Reproduction. 68(3). 804-811 (2003)

Segi E 等人：“超排卵期间小鼠排卵周卵泡和输卵管中前列腺素 E 受体亚型 EP4/EP2 和环氧合酶同工酶的信使 RNA 的表达”生殖生物学。

Kabashima K et al.: "The prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, mucosal damage and CD4 cell activation in the gut"J. Clin. Invest.. 109(7). 833-893 (2002)

Kabashima K 等人：“前列腺素受体 EP4 抑制肠道中的结肠炎、粘膜损伤和 CD4 细胞活化”J.

Segi E, Haraguchi K, Sugimoto Y, Tsuji M, Tsunekawa H, Tamba S, Tsuboi K, Tanaka S, Ishikawa A: "Expression of messenger RNA for prostaglandin E receptor subtype EP4/EP2 and cyclooxygenase isozymes in mouse periovulatory follicles and oviducts during supe

Segi E、Haraguchi K、Sugimoto Y、Tsuji M、Tsunekawa H、Tamba S、Tsuboi K、Tanaka S、Ishikawa A：“小鼠排卵期卵泡和输卵管中前列腺素 E 受体亚型 EP4/EP2 和环氧合酶同工酶的信使 RNA 的表达

Takemoto-Kimura S, Terai H, Takamoto M, Ohmae S, Kikumura S, Segi E, Arakawa Y, Furuyashiki T, Narumiya S, Bito H: "Molecular cloning and characterization of CLICK-III/CaMKIgamma, a novel membrane-anchored neuronal Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase

Takemoto-Kimura S、Terai H、Takamoto M、Ohmae S、Kikumura S、Segi E、Arakawa Y、Furuyashiki T、Narumiya S、Bito H：“一种新型膜锚定神经元 CLICK-III/CaMKIgamma 的分子克隆和表征