ヒト腎疾患に対する遺伝子レベルの診断法の確立と治療法の開発

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糸球体腎炎モデル(ラット半月体形成性腎炎)を用いてDNAマイクロアレイ(GeneChip^<TM> : RatGenomeU34A)解析の後、階層的クラスタリングを行った。その結果、細胞外基質と分解酵素(metalloproteinase)遺伝子群の同期した特徴ある発現が観察された。この中から、in situ hybridizationによって発現部位を確認し、病態形成に重要と考えたmetalloproteinaseの1つに着目して抗血清を作成、投与し、その役割を検討している(論文準備中)。また、尿細管障害部位では、OsteopontinとそのレセプターCD44の回復過程への関与を解明した。MRL^<lpr>マウス腎炎(ループス腎炎)では、発現が増強した遺伝子群のうち免疫機能分子の3遺伝子に注目して、in situ hybridizationによる発現部位の特定を行っている。これら2つの腎炎モデルでは、各々特徴的な遺伝子発現様式が観察され、疾患特異性が認められた。一方、動物モデルでの解析を基に、当研究施設の特徴と言える豊富な臨床サンプルを利用して、ヒト腎疾患での解析を進めている。これまでにヒトの腎炎病変部にTh1型サイトカインを発現するエフェクターT細胞を同定し、腎細胞の炎症性変化を情報伝達系をターゲットとして抑制し治療的応用性を示した。またネフローゼ症候群患者検体(8例)の末梢血免疫細胞での発現遺伝子データを得、疾患特異的に発現する遺伝子群を絞りこんでいる。さらに、ラット腎炎モデルで針腎生検を行い、得られた1μg以下の微量RNAからmRNAを増幅(T7-based RNA amplification)してDNAマイクロアレイ解析を行った。wholeの腎組織から得た遺伝子発現プロファイルと近似したデータを得ることができ、ヒト腎生検標本での発現遺伝子のプロファイリングを進めている。