新しい遺伝子多型検出システムを用いた免疫・アレルギー疾患の病因遺伝子の探索

利用新型遗传多态性检测系统寻找免疫/过敏性疾病的致病基因

• 批准号: 13204068
• 负责人: 堀内 孝彦
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204068/
• 关键词: アポトーシス; 遺伝子解析; SLE

1)アポトーシス、TNF/TNF受容体関連分子について、DNase 1、SAP、caspase-8、TNF-RI、TNF-RII、CD40L、OX40L、BAFF、APRILをはじめとした15分子については、全エクソンについて変異、ポリモルフィズムの有無の解析を終了した。DNase 1^<2)>、caspase-8^<3)>、TNF-RII^<4)>、APRILについてSLEとの関連を見いだした。2)B細胞シグナル伝達分子については、Lyn、Syk、HSl、SHP-1、SHIPについて解析を終了し、HSlとSLEの関連を見いだした。3)上記の疾患との関連を認めた分子についてはすべて機能解析を行った。完全長のcDNAを得て、Jurkat、HeLaなどの培養細胞に導入してアポトーシス、細胞増殖、サイトカイン産生などの指標で機能解析を行った。患者リンパ球についても同様の解析を行った。以下に成果を列挙する。・DNase 1の遺伝子異常(5番目のLysのストップコドンへの変異:K5X)をSLE患者2名について同定した。この変異により患者血中ではDNase活性が著明に低下しており、自己抗原となるDNAの分解、除去が障害され、免疫寛容が破綻することがわかった(Nature Genet.2001)。DNase 1遺伝子に変異を持たないSLE患者でも活性の低下が見られることから、DNase 1の補充療法によって免疫複合体形成を抑制し、SLE患者を治療できる可能性がある。・caspase-8はアポトーシスにおける重要な分子であるが、新規のsplice variant(caspase-8L)を同定し、SLE患者との関連を見いだした(BBRC 2000)。さらに今年度はこのcaspase-8Lの機能解析を行い、抗アポトーシスに働くことを証明した(Blood 2002)。・TNF-RIIについては196RポリモルフィズムのSLEとの関連、196Rの機能解析を行った(Arthritis Rheum.2001)。このようにSLEについていくつかの病因遺伝子を同定することに成功した。これらはアポトーシスとそれに引き続く免疫複合体除去に関連する分子であり、この分野を系統的に検討した研究は国内外に見られず、またSLEの新しい治療戦略を提示したという意味において画期的である。

1) the molecular weight of TNF/TNF receptor, DNase 1, SAP, caspase-8, TNF-RI, TNF-RII, CD40L, OX40L, BAFF, APRIL receptor has been analyzed. DNase 1 ^ & lt;2) & gt;, caspase- 8 ^ & lt;3) & gt;, TNF- RII ^ & lt;4) & gt;, APRIL

项目成果

Yasutomo K et al.: "Mutation in DNASE I in people with systemic lupus erythematosus"Nature Genet.. 28. 313-314 (2001)

Yasutomo K 等人：“系统性红斑狼疮患者中 DNASE I 的突变”Nature Genet.. 28. 313-314 (2001)

Kojima, T., et al.: "Analysis of Fas ligand gene mutation in patients with systemic lupus erythematosus."Arthritis Rheum.. 43. 135-139 (2000)

Kojima, T., et al.：“系统性红斑狼疮患者 Fas 配体基因突变分析。”Arthritis Rheum.. 43. 135-139 (2000)

Sawabe T et al.: "Defect of lck in a patient with common variable immunodeficiency"Int. J. Mol. Med.. 7. 609-614 (2001)

Sawabe T 等人：“常见变异型免疫缺陷患者的 lck 缺陷”Int。

Himeji D et al.: "Characterization of caspase-8L : A novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade"Blood. (in press).

Himeji D 等人：“caspase-8L 的表征：一种新的 caspase-8 亚型，可作为 caspase 级联的抑制剂”Blood。

Harashima S et al.: "Outside-to-inside signal through the membrane TNF-α induces E-selectin (CD62E) expression on activated human CD4+ T cells"J. Immunol.. 166. 130-136 (2001)

Harashima S 等人：“通过膜 TNF-α 的从外到内信号诱导活化的人 CD4+ T 细胞上的 E-选择素 (CD62E) 表达”J.Immunol.. 166. 130-136 (2001)