Untersuchung der Signaltransduktion in der Induktion von T-Zell Toleranz

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Die Stimulation von T-Lymphozyten durch den T-Zell Rezeptor (TCR) resultiert in Abwesenheit von Kostimulation paradoxerweise nicht in T-Zell Aktivierung, sondern in einem langlebigen inaktiven Zustand, der Anergie. T-Zell Toleranz/Anergie ist ein Mechanismus, der gewährleistet, daß potentiell autoreaktive T-Zellen in der Periphere inaktiviert werden, während die fehlende Funktion von Toleranz zu Autoimmunität führt. Es ist daher das ultimative Ziel der Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie der Transplantationsmedizin, die Induktion von Immuntoleranz manipulieren zu können. In der T-Zelle ist die PKCJ proximal an der Antigenerkennung beteiligt, das Enzym wird ausschließlich bei produktiver Aktivierung intrazellulär in die zentralen Domänen der Kontaktstelle rekrutiert. Die genetische Inaktivierung von PKCJ im Mausmodell zeigte, daß periphere T-Zellen dieser Tiere nicht mehr produktiv aktiviert werden können. In dem vorgeschlagenen Projekt soll nun versucht werden, durch eine genetisch-chemische Herangehensweise die Enzymaktivität von PKCJ induzierbar durch zellpermeable spezifische Inhibitoren zu blockieren. Durch retrovirale Infektion von PKCJ-/- T-Zellen mit dem Transgen einer punktmutierten PKCJ soll die Hypothese getestet werden, ob diese T-Zellen bei vollständiger Stimulation durch Inaktivierung von PKCJ anergisiert werden. Sollte unsere Annahme bestätigt werden, bietet dieses induzierbare System die Möglichkeit, die Entstehung von Anergie auf der molekularen Ebene zu untersuchen und Genprodukte zu isolieren, die in toleranten T-Zellen die Aktivierung des kostiumulatorischen Signalwegs blockieren.