Bedeutung von Polymorphismen in Genen für CYP2D6 und Elementen der beta-adrenergen Signaltransduktion für die klinische Antwort auf die Betablocker Bisoprolol und Carvedilol

CYP2D6 基因多态性和 β 肾上腺素能信号转导元件对 β 受体阻滞剂比索洛尔和卡维地洛临床反应的意义

• 批准号: 125173301
• 负责人: Professor Dr. Thomas Eschenhagen
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/125173301?language=en
• 关键词: Bedeutung; von; Polymorphismen; Genen; CYP2D6

Die klinische Reaktion auf Betablocker ist variabel und wahrscheinlich teilweise genetisch determiniert. Polymorphismen im CYP2D6 Gen verursachen mindestens 5-fache Unterschiede im Gleichgewichts-Plasmaspiegel von Metoprolol und, in geringerem Umfang, von Carvedilol. Patienten mit einem CYP2D6 poor metabolizer Genotyp (PM) reagieren auf Metoprolol etwa doppelt so stark wie Nicht-PM. Zusätzlich existieren häufige Polymorphismen in den Genen für Elemente der β-adrenergen Signalkaskade, von denen wahrscheinlich β1-Adrenozeptor-Polymorphismen am wichtigsten sind. Bevor diese Genpolymorphismen allerdings für eine Therapie-Stratifizierung verwendet werden können, muss ihr Einfluss in Bezug auf klar definierte Endpunkte durch Studien gesichert sein. Bislang existiert nur eine einzige statistisch ausreichend große Studie, bei der die Bedeutung von adrenergen Genpolymorphismen prospektiv untersucht worden ist (BEST). In dem hier vorgelegten Projekt sollen 836 ältere Patienten mit Herzinsuffizienz (>65 J) für β1-Arg389Gly und β1-Ser49Gly sowie die häufigsten 8 CYP2D6-PM Allele sowie CYP2D6-Genduplikationen genotypisiert werden. Die Patienten-DNAs stehen im Rahmen der CIBIS ELD Studie (Kompetenznetzwerk Herzinsuffizienz, Förderung BMBF) zur Verfügung, in der zurzeit prospektiv, multizentrisch und doppelblind die Reaktion auf Ersteinstellung mit Bisoprolol oder Carvedilol untersucht wird. Primärer Endpunkt ist die Verträglichkeit, sekundäre Endpunkte schließen wichtige Parameter der Wirksamkeit wie 6-Minuten Gehtest und Ejektionsfraktion ein. Wir erhoffen uns von dieser Substudie von CIBIS ELD belastbare Aussagen zur Bedeutung von β1-Adrenozeptor und CYP2D6-Genpolymorphismen für die Verträglichkeit und Wirkung der beiden Standard-Betablocker Bisoprolol und Carvedilol.

对β受体阻滞剂的临床反应是可变的，而且遗传学是决定性的。CYP 2D 6基因多态性在美托洛尔和卡维地洛的Gleichgewichts-Plasmaspiegel中有5个方面的差异。CYP 2D 6弱代谢基因型（PM）患者对美托洛尔的反应与非PM相似。在β-肾上腺素能信号通路的基因组学中，β1-肾上腺素能受体多态性是一个重要的因素。由于这些遗传多态性导致了韦尔登疗法的出现，因此必须通过对这些遗传多态性的分析来确定最终结果。只有一个简单的统计学研究，在肾上腺素遗传多态性研究的基础上，才有可能获得沃登。在836名患有β1-Arg 389 Gly和β1-Ser 49 Gly遗传缺陷（>65 J）的患者中，发现了8个CYP 2D 6-PM等位基因，其中有CYP 2D 6-Genduplikationen基因分型韦尔登。CIBIS ELD研究（Kompetenznetzwerk Herzinsuffizienz，Förderung BMBF）的患者DNA可用于验证，在当前的前景下，将对比索洛尔或卡维地洛的Ersteinstellung反应进行多重和双重盲。Primärer Endpunkt ist die Verträglichkeit，sekundäre Endpunkte schließen wichtige Parameter der Wirksamkeit wie 6-Minuten Gehtest und Ejektionsfraktion ein.我们对CIBIS ELD进行的亚组研究表明，β1-肾上腺素能受体和CYP 2D 6-基因多态性与标准倍他阻滞剂比索洛尔和卡维地洛的垂直分布和差异。