Liganden als Rezeptoren - Inverse Signaltransduktion der transmembranen Chemokine CXCL16 und CX3CL1/Fractalkine

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Chemokine sind lösliche chemotaktische Peptide, welche die Migration und Proliferation von Zellen bei Entzündungsreaktionen, aber auch in der Tumorprogression kontrollieren. Zwei der ca. 50 Che-mokine, CXCL16 und CX3CL1, besitzen eine Transmembran-Struktur, aus der eine lösliche chemotaktische Form durch Proteasen freigesetzt wird; die Bedeutung der transmembranen Formen ist weitgehend unbekannt. Beide Chemokine werden von vielen Tumorzellen, so auch von Glioblastomen (hoch-malignen Hirntumoren) hoch exprimiert; deren bekannte Rezeptoren finden sich jedoch nahezu nur auf infiltrierenden Leukozyten. Interessanterweise induzieren die löslichen Chemo-kine (und Antikörper) aber in Rezeptor-negativen Tumorzellen eine Signaltransduktion und z.B. eine erhöhte Proliferation. Diese Effekte sind direkt von der Expression der transmembranen Chemokine auf den Tumorzellen abhängig. Wir erklären dies mit der Hypothese einer inversen Signaltransduktion der transmembranen Chemokine, wobei ihre löslichen Spaltprodukte auto-/parakrinen Effekte induzie-ren und dabei die transmembranen Formen zum Rezeptor werden. Ziel des Antrags ist es, diesen neuartigen Mechanismus zu beweisen und dessen biologische Bedeutung, beispielhaft an Tumoren, zu klären.