HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾悪への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

基本信息

批准号：
13210083
负责人：
船越洋
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

HGFの神経変性疾患に対する機能解析とHGFファミリー分子(HLP)の神経栄養因子としての同定[大脳皮質層構造形成過程における機能]HGFと受容体(c-Met)が大脳皮質発生過程で細胞内局在も含めダイナミックに発現制御をうけた。初代培養大脳皮質ニューロンとスライス培養でのHGFの機能解析結果、HGFは細胞移動・神経突起伸長・神経細胞生存の複数ステップで重要な機能を果たしていると示唆された。[筋萎縮性側索硬化症]神経変性疾患の中でも特に重篤で、治療が困難である筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するHGFの治療効果を検討した。まずALS発症モデルマウス(ALS-Tgマウス)では疾患の進行に伴い、脊髄組織におけるHGFおよびそのレセプター(c-Met)の発現が促進されることを見い出した。そこで神経特異的にHGFを発現するトランスジェニックマウス(NS-HGF-Tgマウス)を作成し、このマウスをALS-Tgマウスと交配させることにより、HGFのALS発症抑制効果を調べた。その結果、NS-HGF/ALS-TgマウスではALS-Tgマウスに比べて運動神経の軸索変性および細胞死が著明に改善されており、それに伴いALS発症時期の遅延ならびに寿命の延長が認められた。さらにHGFによるALS進行遅延効果は運動神経への直接作用に加えて、グリア細胞の特異蛋白質(グルタミン酸トランスポーター等)を介していることを明らかとした。また、筋肉特異的HGF発現Tgマウスの作成に成功した。[Gas6の新しい神経栄養因子としての同定]脳神経系特異的チロシンキナーゼ型受容体"SKY"のリガンドGas6が神経栄養作用をもつことを明らかとした。[脳神経系に発現する新規スカベンジャー受容体(SRCL)のクローニング]脳神経系においてスカベンジャー受容体は、ミクログリア等に発現し重要な機能をはたしている。本研究で、細胞外にC-typeレクチンドメインをもつ新しいスカベンジャー受容体をクローニングした。

HGF对神经退行性疾病的功能分析以及HGF家族分子（HLP）作为神经营养因子[在脑皮质层结构的形成过程中的功能] HGF和受体（C-MET）在包括亚细胞伯细胞定位在内的脑皮质的发展过程中是动态控制的。 HGF在原发性培养的皮质神经元和切片培养物中的功能分析表明，HGF在细胞迁移，神经突生长和神经元存活的多个步骤中起重要功能。 [amuotrophic侧索硬化症]我们研究了HGF对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的治疗作用，这特别严重且难以治疗神经退行性疾病。首先，发现HGF及其受体（C-MET）在脊髓组织中的表达通过在ALS（ALS-TG小鼠）发展的小鼠（ALS-TG小鼠）中的疾病进展来促进。因此，在神经元中特别表达HGF的转基因小鼠（NS-HGF-TG小鼠）与ALS-TG小鼠交配，以研究HGF发作的抑制作用。结果，与ALS-TG小鼠相比，NS-HGF/ALS-TG小鼠显着改善了运动神经的轴突变性和细胞死亡，从而延迟了ALS的发作和延长的寿命。此外，还揭示了HGF的延迟ALS进展效应除了对运动神经的直接作用以及通过神经胶质细胞的特定蛋白（谷氨酸转运蛋白等）外介导。此外，我们已经成功地创建了表达HGF的TG小鼠的肌肉特异性。 [鉴定GAS6是一种新的神经营养因子]我们已经揭示了GAS6是一种颅神经系统特异性酪氨酸激酶受体“天空”的配体，具有神经营养作用。 [在颅神经系统中表达的新型清道夫受体（SRCL）的克隆]颅神经系统中的清道夫受体在小胶质细胞中表达并执行重要功能。在这项研究中，克隆了带有细胞外C型凝集素结构域的新型寻宝受体。