HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾悪への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

• 批准号: 13210083
• 负责人: 船越 洋
• 金额: $ 3.46万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210083/
• 关键词: HGF; c-Met; トランスジェニックマウス; HLP; 筋萎縮性側索硬化症; 抗アポトーシス; 運動神経; 再生・修復

HGFの神経変性疾患に対する機能解析とHGFファミリー分子(HLP)の神経栄養因子としての同定[大脳皮質層構造形成過程における機能]HGFと受容体(c-Met)が大脳皮質発生過程で細胞内局在も含めダイナミックに発現制御をうけた。初代培養大脳皮質ニューロンとスライス培養でのHGFの機能解析結果、HGFは細胞移動・神経突起伸長・神経細胞生存の複数ステップで重要な機能を果たしていると示唆された。[筋萎縮性側索硬化症]神経変性疾患の中でも特に重篤で、治療が困難である筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するHGFの治療効果を検討した。まずALS発症モデルマウス(ALS-Tgマウス)では疾患の進行に伴い、脊髄組織におけるHGFおよびそのレセプター(c-Met)の発現が促進されることを見い出した。そこで神経特異的にHGFを発現するトランスジェニックマウス(NS-HGF-Tgマウス)を作成し、このマウスをALS-Tgマウスと交配させることにより、HGFのALS発症抑制効果を調べた。その結果、NS-HGF/ALS-TgマウスではALS-Tgマウスに比べて運動神経の軸索変性および細胞死が著明に改善されており、それに伴いALS発症時期の遅延ならびに寿命の延長が認められた。さらにHGFによるALS進行遅延効果は運動神経への直接作用に加えて、グリア細胞の特異蛋白質(グルタミン酸トランスポーター等)を介していることを明らかとした。また、筋肉特異的HGF発現Tgマウスの作成に成功した。[Gas6の新しい神経栄養因子としての同定]脳神経系特異的チロシンキナーゼ型受容体"SKY"のリガンドGas6が神経栄養作用をもつことを明らかとした。[脳神経系に発現する新規スカベンジャー受容体(SRCL)のクローニング]脳神経系においてスカベンジャー受容体は、ミクログリア等に発現し重要な機能をはたしている。本研究で、細胞外にC-typeレクチンドメインをもつ新しいスカベンジャー受容体をクローニングした。

Functional Analysis of HGF Neurological Disorder and HGF Receptor (c-Met) Neurotrophic Factor (HLP) and Its Isostatic Function in Macrocortical Structure Formation The results of functional analysis of HGF in primary culture of large cortex and cerebral cortex indicate that HGF plays an important role in cell migration, neurite elongation and cerebral cell survival. Atrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a serious neurological disorder and is difficult to treat. The development of ALS (ALS-Tg) is associated with the progression of the disease, and the development of HGF and C-Met (c-Met) is facilitated by this phenomenon. HGF is a neuro-specific inhibitor of ALS. The results showed that NS-HGF/ALS-Tg ratio was significantly higher than ALS-Tg ratio, and the axonal variation and cell death of ALS were significantly improved. HGF is responsible for ALS, which is mediated by the direct action of the motor neuron and the specific protein of the cell. HGF was successfully developed. [Gas6 The new neurotrophic factor and the new Gas6-type receptor "SKY" are unique to the neurotrophic factor. [New Rules for the Development of the Neurological System SRCL] Important functions such as the development of the Neurological System SRCL. In this study, extracellular C-type receptor development was studied.

项目成果

Funakoshi H, Yonemasu T 他: "Identification of Gas6, a putative ligand for Sky and Axl receptor tyrosine kinases, as a novel neurotrophic factor for hippocampal neurons"J. Neurosci. Res.. (In press). (2002)

Funakoshi H、Yonemasu T 等人：“Sky 和 ​​Axl 受体酪氨酸激酶的推定配体 Gas6 作为海马神经元的新型神经营养因子的鉴定”J. Neurosci。

Funakoshi H, Nakamura T: "Identification of HGF-like protein as a novel neurotrophic factor for avian dorsal root ganglion sensory neurons"Biochem Biophys Res Commun.. 283, 3. 606-612 (2001)

Funakoshi H、Nakamura T：“鉴定 HGF 样蛋白作为禽类背根神经节感觉神经元的新型神经营养因子”Biochem Biophys Res Commun.. 283, 3. 606-612 (2001)

Kishi YA, Funakoshi H他: "Molecular cloning, expression and partial characterization of Xksy, a Xenopus member of the Sky family of receptor tyrosine kinases"Gene. (In press). (2002)

Kishi YA、Funakoshi H 等人：“Xksy（受体酪氨酸激酶 Sky 家族的爪蟾成员）的分子克隆、表达和部分表征”基因（2002 年出版）。

船越 洋, 中村 敏一: "21世紀の新しい治療医学-神経栄養因子による神経難病治療の可能性"現代医療. 第34巻. 245-253 (2002)

Hiroshi Funakoshi、Toshikazu Nakamura：“21 世纪的新治疗医学 - 使用神经营养因子治疗难治性神经疾病的可能性”现代医学第 34 卷，245-253（2002 年）。

船越 洋, 松本 邦夫, 中村 敏一: "神経栄養因子の新しい展開-HGFの神経系における機能と神経疾患治療への展望"神経研究の進歩. 第44巻・3. 414-422 (2001)

Hiroshi Funakoshi、Kunio Matsumoto、Toshikazu Nakamura：“神经营养因子的新进展 - HGF 在神经系统中的功能和神经系统疾病治疗的前景”，神经学研究进展，第 44 卷，3. 414-422 (2001)。