HGFおよびそのフアミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

• 批准号: 15016066
• 负责人: 船越 洋
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016066/
• 关键词: HGF; c-Met; 神経変性疾患; 筋萎縮性側索硬化症(ALS); トランスジェニックマウス; 遺伝子治療

[目的]神経変性疾患の原因遺伝子の解明が著しく進む一方で、その治療法は今だ模索の状態である。神経変性疾患は、いずれも最終的には神経細胞と神経線維の変性・脱落を共通病態とすることから、これまで神経細胞死を阻止することが主な研究目標とされてきた。一方で、最近筋萎縮性側索硬化症(ALS等では、原因変異遺伝子を神経細粒もしくはグリア細胞どちらかに特異的に発現させても疾患が発症しないことから、疾患の進行には神経細胞に加えグリア細胞も重要な機能を担うことが明らかとされた。本研究では、神経細胞に加えグリア細胞、血管内皮細胞等多彩な細胞に機能を示す新しい神経栄養因子(HGF)の神経変性疾患における機能解析とその作用分子機構の解析およびその適応研究を目的とした。また、HGFのファミリー分子(HLP)やLIMKinaseの神経系における機能解析をKOマウス等を作成し進めた。[方法・結果・考察](1)ALSにおける機能解析とその適用研究:HGFはこれまでの治療実験報告に比べ発症時期を遅延させ寿命を大幅に延長することを報告したが、durationに対する効果は不明であった。そこで今回特に発症から死亡までの時間(duration)に注目し、HGF遺伝子をALS-Tgの神経系に特異的に発現させた際の効果を解析した。その結果、durationに最も密接に関連するとされるactive caspase-9の運動ニューロンへの誘導をHGFが抑制できることが明らかとなった。したがってHGFを発症後も効率良く発現させ続けられれば、HGFはdurationをも延長し寿命をさらに延長できる可能性が示唆された。また、HGF蛋白質についてもALS-Tgの神経細胞死を抑制しALS-Tgの寿命を延長できることを明らかとした。現在HGF蛋白質に加えてHGF遺伝子発現ウイルスベクターを用いて解析中である。(2)薬剤誘導性パーキンソン病におけるHGF/c-Metの解析:HGFおよびc-Metがパーキンソン病で重要な細胞群で発現制御を受けることを明らかとした。(3)他の神経変性疾患に対するHGFの機能解析:神経変性疾患モデルマウスとHGF-Tgとのダブルトランスジェニックマウスの作成もしくは、HGF蛋白質や複数のHGF発現ウイルスベクターを用いてHGFの機能解析およびその作用分子機構の解析を継続している。(4)HLPの機能解析:HLPのグリア細胞における各種サイトカイン発現制御におよぼす効果をin vitroで解析した。その結果、HGFは従来報告した神経細胞に対する直接神経栄養作用や細胞遊送促進作用に加え、グリアにおけるサイトカイ発現調節を介し神経系のリモデリングに寄与すると示唆された。(5)LIMK2 KOマウスを作成し、LIMK2の神経細胞死に対する機能を明らかとした。

[Objective] To clarify the causes of neurogenic disorders, が to promote く to む, で to そ, and <s:1> to treat the current だ state of the disease である. God 経 は - sex disease, い ず れ も final に は god 経 cells と 経 line d の - sex, shedding を common pathological と す る こ と か ら, こ れ ま で god die を 経 cells stop す る こ と が main な research target と さ れ て き た. Side で, recently reinforced atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS, etc で は, reason - different heritage 伝 を gods 経 fine grained も し く は グ リ ア cells ど ち ら か に specific に 発 now さ せ て も disorders が 発 disease し な い こ と か ら, disease の に は god 経 cells に plus え グ リ ア cell も important な を bear う こ と が Ming ら か と さ れ た. This study で は, god 経 cells に え グ リ ア cells, endothelial cells and colorful な を に function in new し す い god 経 tech students.their ownship raise factor (HGF) の god 経 - disorder に お け る function analytical と そ の molecular agencies の parsing お よ び そ の optimum purpose を 応 study と し た. ま た, HGF の フ ァ ミ リ ー molecules (HLP) や LIMKinase の god 経 department に お け る function analytical を KO マ ウ ス を done such as し into め た. Methods, results, examine] (1) ALS に お け る function analytical と そ の applicable research: HGF は こ れ ま で の treatment be 験 report に than べ 発 disease period を 遅 delay さ せ を に significantly prolong life す る こ と を report し た が, duration に す seaborne る unseen fruit unknown は で あ っ た. そ こ で today back to te に 発 disease か ら death ま で の time (duration) に attention し, traces of HGF 伝 を ALS Tg - の gods 経 department に specific に 発 now さ せ た interstate の unseen fruit を parsing し た. そ の result, duration に most も contact に masato even す る と さ れ る active caspase - 9 の movement ニ ュ ー ロ ン へ の induced を HGF が inhibit で き る こ と が Ming ら か と な っ た. し た が っ て HGF を 発 disease after も sharper rate good く 発 now さ せ 続 け ら れ れ ば, HGF は duration を も し longevity を さ ら に extended で き が る possibility in stopping さ れ た. ま た, HGF protein に つ い て も ALS - Tg の 経 cells die を inhibit し ALS - god Tg の living longer で を き る こ と を Ming ら か と し た. Traces of HGF protein に now adds え て HGF 伝 son 発 now ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て in parsing で あ る. (2) 薬 tonic induced パ ー キ ン ソ ン disease に お け る HGF/c - Met の analytic: HGF お よ び c - Met が パ ー キ ン ソ ン disease で important な cells で 発 now suppression を by け る こ と を Ming ら か と し た. ; (3) he の 経 god - disorder に す seaborne る HGF の function resolution: god 経 - disorder モ デ ル マ ウ ス と HGF - Tg と の ダ ブ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の made も し く は, HGF protein や plural の HGF 発 now ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て HGF の function analytical お よ び そ の molecular agencies の parsing を 継 続 Youdaoplaceholder0 て る. (4) HLP の function resolution: HLP の グ リ ア cells に お け る various サ イ ト カ イ ン 発 now suppression に お よ ぼ す unseen fruit を in vitro analytical し で た. そ の results, HGF は 従 to report し た god 経 cells に す seaborne る god directly 経 tech students.their ownship keep や cells swim sent to promote the role に え, グ リ ア に お け る サ イ ト カ イ 発 now adjust を interface し 経 god is の リ モ デ リ ン グ に send す る と in stopping さ れ た. (5)LIMK2 KO ウスを ウスを is used to create a <s:1>, and LIMK2 perinetic cell death に has a を effect on する, ら と と た.

项目成果

H.Funakoshi, T.Nakamura: "Hepatocyte growth factor : from diagnosis to clinical applications."Clinica Chimica Acta. 327(1-2). 1-23 (2003)

H.Funakoshi、T.Nakamura：“肝细胞生长因子：从诊断到临床应用。”《临床化学学报》。

船越 洋, 中村 敏一: "ALSと神経栄養因子:HGFによる新しい神経栄養因子HGFによる新しい治療法開発の可能性"脳と神経. 55巻10号. 841-845 (2003)

Hiroshi Funakoshi、Toshikazu Nakamura：“ALS 和神经营养因子：使用 HGF 开发新疗法的可能性”《大脑和神经》第 55 卷，第 10 期。841-845 (2003)

船越 洋, 中村 敏一: "神経再生因子としての肝細胞増殖因子(HGF)"脳の科学 増刊号(神経の再生). 25巻. 533-540 (2003)

Hiroshi Funakoshi、Toshikazu Nakamura：“肝细胞生长因子 (HGF) 作为神经再生因子”《脑科学特刊》（神经再生）第 25 卷。533-540 (2003)。

S.Kato, H.Funakoshi, et al.: "Expression of hepatocyte growth factor and c-Met in the anterior horn cells of the spinal cord in the patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS): immunohistochemical studies on sporadic ALS and familial ALS with supero

S.Kato、H.Funakoshi 等人：“肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者脊髓前角细胞中肝细胞生长因子和 c-Met 的表达：散发性 ALS 和家族性 ALS 的免疫组织化学研究

H.Takahashi, H.Funakoshi, T.Nakamura: "LIM-kinase as a regulator of actin dynamics in spermatogenesis."Cytogenic and Genome Research. (印刷中). (2004)

H.Takahashi、H.Funakoshi、T.Nakamura：“LIM 激酶作为精子发生中肌动蛋白动力学的调节剂。”细胞发生和基因组研究（出版中）。