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HGFおよびそのフアミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

基本信息

批准号：
15016066
负责人：
船越洋
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

[目的]神経変性疾患の原因遺伝子の解明が著しく進む一方で、その治療法は今だ模索の状態である。神経変性疾患は、いずれも最終的には神経細胞と神経線維の変性・脱落を共通病態とすることから、これまで神経細胞死を阻止することが主な研究目標とされてきた。一方で、最近筋萎縮性側索硬化症(ALS等では、原因変異遺伝子を神経細粒もしくはグリア細胞どちらかに特異的に発現させても疾患が発症しないことから、疾患の進行には神経細胞に加えグリア細胞も重要な機能を担うことが明らかとされた。本研究では、神経細胞に加えグリア細胞、血管内皮細胞等多彩な細胞に機能を示す新しい神経栄養因子(HGF)の神経変性疾患における機能解析とその作用分子機構の解析およびその適応研究を目的とした。また、HGFのファミリー分子(HLP)やLIMKinaseの神経系における機能解析をKOマウス等を作成し進めた。[方法・結果・考察](1)ALSにおける機能解析とその適用研究:HGFはこれまでの治療実験報告に比べ発症時期を遅延させ寿命を大幅に延長することを報告したが、durationに対する効果は不明であった。そこで今回特に発症から死亡までの時間(duration)に注目し、HGF遺伝子をALS-Tgの神経系に特異的に発現させた際の効果を解析した。その結果、durationに最も密接に関連するとされるactive caspase-9の運動ニューロンへの誘導をHGFが抑制できることが明らかとなった。したがってHGFを発症後も効率良く発現させ続けられれば、HGFはdurationをも延長し寿命をさらに延長できる可能性が示唆された。また、HGF蛋白質についてもALS-Tgの神経細胞死を抑制しALS-Tgの寿命を延長できることを明らかとした。現在HGF蛋白質に加えてHGF遺伝子発現ウイルスベクターを用いて解析中である。(2)薬剤誘導性パーキンソン病におけるHGF/c-Metの解析:HGFおよびc-Metがパーキンソン病で重要な細胞群で発現制御を受けることを明らかとした。(3)他の神経変性疾患に対するHGFの機能解析:神経変性疾患モデルマウスとHGF-Tgとのダブルトランスジェニックマウスの作成もしくは、HGF蛋白質や複数のHGF発現ウイルスベクターを用いてHGFの機能解析およびその作用分子機構の解析を継続している。(4)HLPの機能解析:HLPのグリア細胞における各種サイトカイン発現制御におよぼす効果をin vitroで解析した。その結果、HGFは従来報告した神経細胞に対する直接神経栄養作用や細胞遊送促進作用に加え、グリアにおけるサイトカイ発現調節を介し神経系のリモデリングに寄与すると示唆された。(5)LIMK2 KOマウスを作成し、LIMK2の神経細胞死に対する機能を明らかとした。

[Objective] To clarify the causes of neurodegenerative diseases and to improve their treatment. Neurological disorders, neurologic disorders, neurologic disorders, neurologic A side, recently atrophic lateral sclerosis (ALS), etc., the cause of the disease is different, the brain cell is different, the disease is different, the disease is different, The purpose of this study is to demonstrate the function of neurotrophic factor (HGF) in various kinds of cells, such as neurons and vascular endothelial cells. HLP and LIMKinase are functional components of the nervous system. [Methods, Results, and Observations](1) Functional analysis and application of ALS:HGF treatment significantly prolonged the life span of ALS patients compared to that of ALS patients. The time of death is observed and the HGF gene is analyzed in the ALS-Tg system. As a result, duration is the most closely related to activation of caspase-9 and induction of HGF. HGF is the most effective way to prolong the life span of a patient. HGF protein inhibits ALS-Tg and prolongs ALS-Tg life span. Now HGF protein is added to the HGF gene to develop a new protein. (2)HGF/c-Met analysis:HGF and c-Met are important for the development and control of cell populations. (3)Functional analysis of HGF in relation to other neurodegenerative disorders: Neurodegenerative disorders, HGF-Tg, HGF protein, HGF complex, HGF production, HGF functional analysis, and molecular mechanism analysis. (4) Analysis of HLP's function: Analysis of HLP's function in vitro. The results showed that HGF was responsible for the direct neurotrophic effect and the promotion of cell migration in the nervous system. (5) LIMK2 KO is made, LIMK2's function of neuronal cell death is clearly defined.