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HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

基本信息

批准号：
12210102
负责人：
船越洋
金额：
--
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

神経変性疾患に対する新規神経栄養因子としてのHGFの機能解析:戦略として、まず神経特異的HGF発現トランスジェニックマス(HGF-Tg)を作成し、これと神経変性疾患モデルトランスジェニックマウスを交配した。このことで、HGF遺伝子を疾患マウスの神経細胞に直接長期間発現せることができる。このアプローチでスマートにHGFの神経変性疾患に対する効果を解析した。(1)筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するHGF遺伝子供給の効果の解析:まず神経特異的HGF発現トランスジェニックマウス(HGF-Tg)を作成した。HGF-Tgは、生後HGFを神経細胞特異的に発現し、発生過程で運動ニューロン数、筋肉湿重量等に修飾のないラインを選択した。このHGF-TgラインとALSのモデルトランスジェニクマウス(ALS-Tg:SOD1G93A)を交配し、Wildtype、HGF-Tg,ALS-Tg,ALS/HGF-Tgの4群について解析を加えた。ALS-Tgでは、約7ヶ月で運動麻痺を起こし7ヶ月半で死亡してしまうのに対し、ALS/HGF-Tgでは麻痺の発症が遅延し寿命が大幅に延長した。より重篤なALS(+/+)マウスにおいても発症遅延および延命効果があることを明らかにした。さらにALS(+/+)/HGF-Tgでは運動機能も改善し、運動ニューロン数の減少や軸索変性を効果的に抑制することが明らかとなった。メカニズムとしてはcaspase-1の誘導抑制およびAktのリン酸化等運動ニューロンに対する直接的神経栄養効果に加えて、グリア細胞に働きグルタミン酸毒性を抑制している可能性が示唆され、HGFは従来の神経栄養因子に加えた新しいメカニズムを介してより有利にALSに作用することが示唆された。現在筋肉特異的HGF発現トランスジェニックマウスの作成も進めており、これとのトリプルトランスジェニックマウスを作成することでどこまでHGFがALSに寄与できるかの確認を急ぐとともに、HGF供給法の検討も開始する。(2)アルツハイマー病およびパーキンソン病に対するHGFの機能解析:HGFは、大脳皮質、海馬および中脳ドーパミン作動性ニューロンに対して神経栄養活性をもつ。HGFが神経変性疾患で惹起されるこれらの神経細胞死を効率良く抑制し機能を改善するかを解析するため、HGF-Tgをアルツハイマー病モデルトランスジェニックマウスと交配したダブルトランスジェニックマウスを作成している。

Functional analysis of HGF in relation to new neurotrophic factors and neurodegenerative disorders: A brief description of the neurospecific HGF generation process (HGF-Tg) is provided. The HGF gene is a direct, long-term development of the disease in neurons. The analysis of HGF's mental health problems (1)Analysis of the effects of HGF gene supply on ALS: Neuro-specific HGF gene production (HGF-Tg) HGF-Tg is selected for the specific development of HGF cells after birth, the number of exercise and muscle moisture during development, etc. HGF-Tg, ALS, ALS and HGF-Tg (ALS-Tg:SOD1G93A) are cross-matched, Wildtype, HGF-Tg,ALS-Tg,ALS/HGF-Tg. ALS-Tg is about 7 months old, motor paralysis begins, death occurs in 7 months, ALS/HGF-Tg paralysis develops and life expectancy is greatly prolonged. ALS(+/+)- ALS(+/+)/HGF-Tg improves motor function, reduces motor number, and suppresses axonal effects. The possibility that HGF may inhibit the activity of caspase-1 and Akt in the direct neurotrophic effect of ALS is demonstrated by the possibility that HGF may inhibit the activity of Akt in the direct neurotrophic effect of ALS. Now, the preparation of HGF for ALS is in progress. The preparation of HGF for ALS is in progress. The preparation of HGF for ALS is in progress. (2)The functional analysis of HGF:HGF is responsible for neurotrophic activity in the cortex, hippocampus and middle cortex. HGF causes neurological disorders and inhibits the development of neurological disorders.