HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

• 批准号: 12210102
• 负责人: 船越 洋
• 金额: --
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210102/
• 关键词: HGF; c-Met; 神経栄養因子; 筋萎縮性側索硬化症(ALS); 運動ニューロン; グルタミン酸; トランスジェニックマウス; 神経変性疾患

神経変性疾患に対する新規神経栄養因子としてのHGFの機能解析:戦略として、まず神経特異的HGF発現トランスジェニックマス(HGF-Tg)を作成し、これと神経変性疾患モデルトランスジェニックマウスを交配した。このことで、HGF遺伝子を疾患マウスの神経細胞に直接長期間発現せることができる。このアプローチでスマートにHGFの神経変性疾患に対する効果を解析した。(1)筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対するHGF遺伝子供給の効果の解析:まず神経特異的HGF発現トランスジェニックマウス(HGF-Tg)を作成した。HGF-Tgは、生後HGFを神経細胞特異的に発現し、発生過程で運動ニューロン数、筋肉湿重量等に修飾のないラインを選択した。このHGF-TgラインとALSのモデルトランスジェニクマウス(ALS-Tg:SOD1G93A)を交配し、Wildtype、HGF-Tg,ALS-Tg,ALS/HGF-Tgの4群について解析を加えた。ALS-Tgでは、約7ヶ月で運動麻痺を起こし7ヶ月半で死亡してしまうのに対し、ALS/HGF-Tgでは麻痺の発症が遅延し寿命が大幅に延長した。より重篤なALS(+/+)マウスにおいても発症遅延および延命効果があることを明らかにした。さらにALS(+/+)/HGF-Tgでは運動機能も改善し、運動ニューロン数の減少や軸索変性を効果的に抑制することが明らかとなった。メカニズムとしてはcaspase-1の誘導抑制およびAktのリン酸化等運動ニューロンに対する直接的神経栄養効果に加えて、グリア細胞に働きグルタミン酸毒性を抑制している可能性が示唆され、HGFは従来の神経栄養因子に加えた新しいメカニズムを介してより有利にALSに作用することが示唆された。現在筋肉特異的HGF発現トランスジェニックマウスの作成も進めており、これとのトリプルトランスジェニックマウスを作成することでどこまでHGFがALSに寄与できるかの確認を急ぐとともに、HGF供給法の検討も開始する。(2)アルツハイマー病およびパーキンソン病に対するHGFの機能解析:HGFは、大脳皮質、海馬および中脳ドーパミン作動性ニューロンに対して神経栄養活性をもつ。HGFが神経変性疾患で惹起されるこれらの神経細胞死を効率良く抑制し機能を改善するかを解析するため、HGF-Tgをアルツハイマー病モデルトランスジェニックマウスと交配したダブルトランスジェニックマウスを作成している。

God 経 - disorder に す seaborne る new rules god 経 tech students.their ownship raise factor と し て の HGF の function resolution: 戦 slightly と し て, ま ず god 経 specific HGF 発 now ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ス Tg (HGF) を し, consummate こ れ と 経 god - disorder モ デ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を mating し た. <s:1> <s:1> 伝 とで, HGF legacy 伝 offspring を disease ウス ウス, <s:1> neurotic cells に directly and over a long period of time present せる とがで る る る. <s:1> アプロ アプロ チでス チでス トに トに トに the effect of HGF <s:1> neurological disorders に on する を analysis た た. (1) reinforcement atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) に す seaborne る HGF posthumous son 伝 supply の unseen fruit の analytic: ま ず god 経 specific HGF 発 now ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス Tg (HGF) を made し た. HGF - Tg after は, HGF を god 経 cell specific に 発 し now, 発 process で ニ ュ ー ロ ン に modifiers such as number, brawn wet weight の な い ラ イ ン を sentaku し た. こ の HGF - Tg ラ イ ン と ALS の モ デ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ク マ ウ ス (ALS - Tg: SOD1G93A) を し mating, Wildtype, HGF - Tg, ALS - Tg, ALS Tg/HGF - 4 group of に の つ い て parsing を plus え た. ALS - Tg で は, about 7 ヶ month で movement paralysis を こ し seven and a half ヶ で death し て し ま う の に し seaborne, ALS Tg/HGF - で は paralysis の 発 disease が 遅 delay し が に significantly prolong life し た. よ り heavy Benedict な ALS (+ / +) マ ウ ス に お い て も 発 disease 遅 delay お よ び life working fruit が あ る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に ALS (+ / +)/HGF - Tg で は も improve し function of sports, sports ニ ュ ー ロ ン reduced の や axon - sex を unseen fruit に inhibiting す る こ と が Ming ら か と な っ た. メ カ ニ ズ ム と し て は caspase 1 の induced inhibition お よ び Akt の リ ン acidification is sports ニ ュ ー ロ ン に す seaborne る directly god 経 tech students.their ownship keep unseen fruit に plus え て, グ リ ア cells に 働 き グ ル タ ミ ン を inhibit acid toxicity し て い が る possibility in stopping さ れ, HGF は 従 の god 経 tech students.their ownship raise factor に plus え た new し い メ カ ニ ズ ム を し interface Youdaoplaceholder0 てよ is beneficial to the にALSに effect する された とが instigation された. Now brawn specific HGF 発 now ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス の made も into め て お り, こ れ と の ト リ プ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made す る こ と で ど こ ま で HGF が ALS に send で き る か の confirm を urgent ぐ と と も に, HGF supply の も 検 please start す る. (2) ア ル ツ ハ イ マ ー disease お よ び パ ー キ ン ソ ン disease に す seaborne る HGF の function resolution: HGF は, big 脳 cortex, hippocampus お よ び in 脳 ド ー パ ミ ン actuation sex ニ ュ ー ロ ン に し seaborne て god 経 tech students.their ownship keep active を も つ. HGF が 経 god - disorder で provoked さ れ る こ れ ら の 経 cell death god を く sharper rate good function of inhibiting し を improve す る か を parsing す る た め, HGF - Tg を ア ル ツ ハ イ マ ー disease モ デ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と mating し た ダ ブ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made し て い る.

项目成果

Sun W.,Funakoshi H., 他: "A sensitive quantification method for evaluating the level of hepatocyte growth factor and c-met/HGF receptor mRNAs in the nervous system using competitive RT-PCR."Brain Res Protoc.. 5(2). 190-197 (2000)

Sun W.、Funakoshi H. 等人：“一种使用竞争性 RT-PCR 评估神经系统中肝细胞生长因子和 c-met/HGF 受体 mRNA 水平的灵敏定量方法。”Brain Res Protoc.. 5 （2））。190-197（2000）。

船越洋,松本邦夫,中村敏一: "HGFの神経系における機能と神経疾患治療への展望"神経研究の進歩. 44(3). 414-422 (2000)

Hiroshi Funakoshi、Kunio Matsumoto、Toshikazu Nakamura：“HGF 在神经系统中的功能和治疗神经系统疾病的前景”神经学研究进展 44(3) (2000)。

Funakoshi H and Nakamura T: "Hepatocyte growth factor (HGF) levels and diseases "Nippon Rinsho. 57. 821-826 (1999)

Funakoshi H 和 Nakamura T：“肝细胞生长因子 (HGF) 水平和疾病”Nippon Rinsho。

船越洋 他(中村敏一 監訳): "アット・サ・ベンチ:バイオ研究完全指南"メディカル・サイエンス・インターナショナル. 475(74-103) (2000)

Hiroshi Funakoshi 等人（Toshikazu Nakamura 监督翻译）：“At the bench：生物研究完整指南”Medical Science International 475(74-103) (2000)。

Nakamura K, Funakoshi H 他: "Molecular cloning and functional characterization of a human scavenger receptor with C-type lectin (SRCL), a novel member of a scavenger receptor family"Biochem Biophys Res Commun.. 280, 4. 1028-1035 (2001)

Nakamura K、Funakoshi H 等人：“具有 C 型凝集素 (SRCL) 的人类清道夫受体的分子克隆和功能表征，清道夫受体家族的新成员”Biochem Biophys Res Commun.. 280, 4. 1028- 1035 (2001)