HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用

HGF及其家族因子作用分子机制分析及其在神经退行性疾病中的应用

基本信息

批准号：
14017057
负责人：
船越洋
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

HGFおよびそのファミリー因子の作用分子機構の解析と神経変性疾患への適用(1)HGFの神経変性疾患に対する疾患進行抑制作用およびその作用メカニズムの解析HGF遺伝子を筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルTgマウスの神経に誘導すると、病態進行の中期・末期のメカニズム(運動ニューロンのカスパーゼ1誘導とグルタミン酸トランスポーターの発現低下を抑制)することに加え病態の早期にも働くこと、すなわち疾患の多段階で機能していることが明らかとなった。これらの効果はより重篤なALSモデルでも確認された。同様に他の神経変性疾患についても解析をすすめている。(2)ヒト筋萎縮性側索硬化症脊髄におけるHGFとc-Met/HGF受容体の発現制御の解析ヒト家族性ALS(FALS)と特発性ALS(SALS)におけるHGFとc-Metの発現調節を解析した。両者は共にFALSとSALSで発現制御を受けたことから、ヒト患者さんにおけるHGFの重要性が示唆された(鳥大脳研加藤らと)。(3)HGFファミリー分子(HGF-like protein : HLP)の新規神経栄養作用の解析-ミクログリアに対する作用-最近HLPが神経栄養作用を持つことを初めて明らかにし、HLPは感覚神経節ニューロンに対しては、HGFより発生段階がより進んだ時期に機能することを示した。本年度、HLPがミクログリアにも機能することを明らかとした。このことから、HLPは神経細胞に機能して神経保護に働くと同時に、ミクログリアをすみやかに傷害部異にrecruitして神経系のリモデリングに寄与することが示唆された.(4)新しいHGF発現トランスジェニックマウスの作成:筋肉特異的HGF発現マウスの作成に成功した。(5)新しい神経栄養因子受容体(Sky)ファミリー分子(Xksy)のクローニングとその機能解析アフリカツメガエルからXksyをクローニングし、そのin vitro機能をEGFRとのキメラ分子を作成しその発現をテトラサイクリン制御システムで調節し明らかとした。

分析HGF及其家族因素的分子机制及其在神经退行性疾病中的应用（1）分析HGF对HGF对神经退行性疾病的抑制作用和HGF基因的抑制作用，当HGF基因被诱导到杂菌性孢子菌病（ALS）的神经（ALS）的培养基中时，它只是揭示了它的作用，而不是揭示了它的作用。进展（运动神经元中caspase 1的诱导和谷氨酸转运蛋白表达的降低），但在病理状态的早期也起作用，即它在疾病的多个阶段起作用。这些效果在更严重的ALS模型中也得到了证实。同样，也分析了其他神经退行性疾病。（2）分析分析人肌萎缩性侧索硬化脊髓中HGF和C-MET/HGF受体的表达控制。分析了人类家族ALS（FALS）和特发性ALS（SALS）中HGF和C-MET的表达调节。两者都受到伪造和萨尔氏症的表达控制，这表明HGF在人类患者中的重要性（torio脑研究所Kato等人）。（3）分析HGF家族分子的新型神经营养作用（HGF样蛋白：HLP） - 对小胶质细胞的影响 - 最近，我们首次揭示了HLP具有神经营养作用，表明HLP在发育阶段比HGF更先进时具有HLP功能。今年，据揭示了HLP在小胶质细胞中也起作用。这表明HLP在神经元上起作用，并充当神经保护作用，同时还迅速招募了损伤不同部位的小胶质细胞，从而有助于对神经系统的重塑。（4）创建一种新的表达HGF的转基因小鼠：我们成功地创建了表达肌肉特异性HGF的小鼠。（5）从Xenopus克隆了新的神经营养因子受体（SKY）家族分子（XKSY）XKSY的克隆和分析，并创建其体外功能是用EGFR创建嵌合分子的，并且其表达是通过调节其四环素控制系统来确定的。