マウスプレBリンパ腫発生の分子機構

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SL/Khマウスは内在性レトロウイルスの再感染によりPre-Bリンパ腫を100%に発生する高発癌系であるが、発生するリンパ腫の病型は、プロウイルス挿入部位で活性化される遺伝子、宿主の複数の遺伝的要因により決定される。Inverse PCR法によりリンパ腫DNAから得られたウイルス-宿主ジャンクションを解析し、ウイルス挿入により活性化される標的遺伝子を多数同定した。Stat5aの第二イントロン(Svi1)への挿入はStat5aの高発現、燐酸化、GAS配列をもつ下流遺伝子c-Myc、Bcl-xLなどの高発現をもたらした。かかるリンパ腫はIL-7Rを発現しており、Stat5aの活性化はIL-7Rの下流シグナルを介しておこると考えられた。一方、持統活性型Stat5aミュータントをトランスフェクトしたSL/Kh骨髄細胞を軟寒天中で培養するとSvi1リンパ腫細胞と同じ表現型を示す初期Pre-B細胞がコロニー状に増殖し、やがてIL-7依存性を失い不死化した.このコロニー増殖にはSL/Khの遺伝的背景が必要でBomb1との関連を調査中である。Pre-B細胞の試験管内癌化モデルとして有用である。このほかStat5b、c-Mycや未知のPre-B関連遺伝子への挿入が発見され、いずれもPre-B細胞のシグナル伝達網に関連していた。これまでレトロウイルスの宿主DNAへの組み込みはこれまでランダムであると一般に考えられてきたが、多数の組み込み部位の塩基配列を決定し比較した結果、挿入の宿主側に一定のパリンドローム構造をもつコンセンサス配列があることを見いだした。インテグラーゼの作用機序を明確に説明でき、SL/Kh以外のレトロウイルス挿入にも一般的な現象であることを明らかにした(投稿中)。