癌抑制遺伝子PTENの変異による細胞癌化メカニズムの解明

阐明抑癌基因PTEN突变引起的细胞癌变机制

基本信息

批准号：
13216112
负责人：
前濱朝彦
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216112/
关键词：
癌酵素シグナル伝達脂質

项目摘要

癌抑制遺伝子産物PTENは、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸(PIP3)を脱リン酸化することによって、細胞増殖あるいは細胞生存シグナル等のPIP3を介する細胞内シグナル伝達系に対して負の調節因子として機能することが知られている。PTEN遺伝子の変異は細胞内PIP3量の恒常的な亢進につながり、その結果細胞の異常な増殖や不死化を引き起こし、細胞の腫瘍化につながる原因になると考えられている。様々な腫瘍において見いだされる癌抑制遺伝子PTENの変異にはその脂質ホスファターゼ活性を消失させる酵素活性中心近傍でのミスセンス変異のほか、C末端領域約50アミノ酸残基を欠失するようなナンセンス変異あるいはフレームシフト変異が非常に多いことが知られている。このC末端領域欠失変異はホスファターゼ活性そのものには直接影響を及ぼさないものがほとんどであることから、細胞内におけるPTENの生理活性発現においてこの領域が重要な役割をもつと考えられる。我々はC末端領域欠失による癌化メカニズムを解析する上でこの領域がもつ役割に注目し、この領域と相互作用する因子のスクリーニングをおこなったところ、癌抑制遺伝子産物と考えられる分子をはじめとするいくつかの分子を見いだした。またこの相互作用は腫瘍由来のC末端領域内の変異によって著しく減弱すること、さらにこの分子がPTENのC末端領域に結合することによってPTENが細胞内で安定化することを見いだした。

肿瘤抑制基因产物PTEN被称为PIP3介导的细胞内信号系统的负调节剂，例如细胞增殖或细胞存活信号，通过磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸磷酸盐的去磷酸化（PIP3）。人们认为PTEN基因中的突变导致细胞内PIP3水平的组成型增加，导致细胞增殖异常和永生化，导致细胞肿瘤。已知在各种肿瘤中发现的肿瘤抑制基因PTEN中的突变非常多，包括酶活性中心附近的错义突变，消除了其脂质磷酸酶活性，以及删除了C-末端区域的大约50个氨基酸残基的胡说八道或框架突变。由于大多数C末端区域缺失突变不直接影响磷酸酶活性本身，因此该区域被认为在细胞内PTEN生理活性的表达中具有重要作用。我们专注于该区域在分析由C末端区域缺失引起的癌症机理中的作用，并筛选了与该区域相互作用的因素，并发现了几个分子，包括被认为是肿瘤抑制基因产物的分子。我们还发现，这种相互作用被肿瘤的C末端区域内的突变显着减弱，并且通过与PTEN的C末端区域结合，PTEN在细胞内稳定。