Rheb GEFの同定とその活性化機構の解析

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RhebはmTORの活性を制御する因子であり,細胞外環境(細胞増殖因子,グルコース等の炭水化物およびアミノ酸濃度)の変化に応じて,その活性の「On-Off」が巧妙に調節されている。我々は細胞外アミノ酸濃度の上昇に応答したmTORの活性化に関与するRheb-GEFの包括的スクリーニングを行い,これまでにRasGEFファミリーに属するRGC1(Rheb GEF Candidate 1)が(1)Rhebに対するGEF活性を示すこと,(2)RGC1のノックダウンがアミノ酸応答性のmTOR活性化を抑制することを見いだしている。そこで本年度はRGC1とアミノ酸応答シグナルとの関連性解析をさらに進めたところ,RGC1がperinuclear領域のpunctatestructureにおいてRhebと共局在を示すなど,RGC1が細胞内においてRheb-GEFとして機能していることを強く示唆する知見を得た。さらにRGC1-RhebによるmTOR活性化機構の解析から,Rasファミリーに属する他のG蛋白質およびそのGEF分子がRheb下流でアミノ酸応答経路(mTORの活性化)に関与していることを新たに見いだした。以上の結果は,Rheb下流にこれまで知られていなかったG蛋白質が関与することを示しており,RhebがmTORを活性化する機構は従来考えられていたものよりもはるかに複雑な,Gサイクル制御がタンデムに機能するユニークなシステムであることが示唆された。