ファイバーミュータントアデノウイルスベクターによる樹状細胞への効率的な遺伝子導入

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補助金交付を受けた平成14年度の研究により、樹状細胞(DC)免疫療法におけるRGDファイバーミュータントアデノウイルスベクター(AdRGD)の有用性について、以下に示す新たな知見を得た。1.AdRGDによるマウス骨髄由来DC(mBM-DC)への遺伝子導入効率mBM-DCにおいてはcoxsackie-adenovirus receptor (CAR) mRNAの発現が検出されず、一方、α_vβ_3あるいはα_vβ_5インテグリンのmRNA発現は十分に認められた。本結果を反映して、α_vインテグリン指向性を付与したAdRGDは、従来型Adと比較して、mBM-DCへ極めて高い効率で遺伝子導入できた。2.AdRGDによりメラノーマ関連抗原(gp100)遺伝子を導入したmBM-DCの抗メラノーマ効果AdRGDによりgp100遺伝子を導入したmBM-DCをワクチン接種したマウスにおいては、従来型Adを適用した場合と比較して、マウスB16BL6メラノーマの増殖ならびに肺転移がより強力に抑制され、さらに、NK活性およびgp100特異的CTL活性のより効果的な誘導も認められた。3.AdRGDによりgp100遺伝子を導入したmBM-DCの腫瘍免疫誘導機序in vivo depletion analysisを行った結果、AdRGDによりgp100遺伝子を導入したmBM-DCのワクチン接種により誘導される腫瘍免疫においては、NK細胞とCD8^+CTLが主要なエフェクター細胞であることが判明した。また、これらエフェクター細胞の十分な活性化は、免疫誘導相におけるCD4+T細胞のヘルパー機能に大きく依存することも明らかとなった。以上の知見は、AdRGDを用いたDCへの効率の良い腫瘍関連抗原遺伝子導入が、DC免疫療法の有効性向上に繋がることを強く示唆するものである。今後、AdRGDのDCへの遺伝子導入における優位性を生かして、種々の遺伝子修飾を施したDCによる新規免疫療法の開発を試みる予定である。