第1番染色体腕1p35-36領域の大腸癌関連がん抑制遺伝子の単離・同定

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今回の実験において、遺伝子導入を行う大腸癌細胞株におけるphosphatidylinositol 3-0H kinase(PI3K)シグナル伝達系について検討を行ったところ、以下の様な結果が得られた。1.PI3KはAkt/PKBのリン酸化(Ser473)を促進することにより細胞増殖の亢進/アポトーシスの抑制を起こし、45%を越える大腸癌症例においてAktの高リン酸化が生じていることが明らかとなった。また、これらでは大腸癌の進行や脈管浸潤、臨床病期分類との有意な相関も観察された(Cancer Vol.94,2002)。2.PI3K阻害剤LY294002の大腸癌増殖抑制効果についてマウスを用いた実験を行った。Aktリン酸化抑制効果はin vitroのみならず、in vivoにおいても細胞増殖を抑制することが明らかとなった。同時にアポトーシスを高率に誘導することにより、LY294002の治療への応用も示唆された。興味深いことに、LY294002は異種移植腫瘍において細胞の分化も抑制する効果が観察された(Clin Cancer Res Vol.8,2002)。3.PI3KサブユニットであるPIK3CG(p110-γ)の大腸癌における発現低下は85%もの症例で観察された。その抑制メカニズムとしてはプロモーター領域でのCpGメチル化が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。大腸癌細胞株を用いた実験においては、脱メチル化剤にて処理することによりPIK3CGの発現誘導が確認された(Clin Cancer Res Vol.8,2002)。現在いくつかの候補遺伝子を単離して、細胞導入を行う準備/条件設定を行っている。