Die Bedeutung von Matrix Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren (TIMPs) in physiologischen und pathologischen Prozessen im Zentralen Nervensystem

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Matrix Metalloproteinasen (MMPs) und deren physiologische Inhibitoren (TIMPs) sind entscheidend an einer großen Bandbreite physiologischer und pathologischer Prozesse beteiligt. Bis vor kurzer Zeit wurden MMPs lediglich als Degradationsenzyme der Extrazellulärsubstanz betrachtet. In dieser Funktion wirken MMPs in der Ontogenese, der Angiogenese, der Tumorinvasion und -metastasierung, inflammatorischen Prozessen und bei der Wundheilung. Neuerdings wurde darüber hinaus nachgewiesen, daß MMPs in demyelinisierenden Erkrankungen Myelinproteine degradieren können, Astrozytomzellen MT1-MMP-abhängig an Myelinfasern entlang migrieren und Neuriten MMP-abhängig auswachsen und myelinisiert werden. Im beantragten Projekt wollen wir die Rolle von MMPs in physiologischen und pathologischen Zuständen des zentralen Nervensystems untersuchen. Da es über 20 verschiedene MMPs gibt, deren Funktionen sich häufig überlappen, sind knock out (KO) Modelle nur bedingt für diese Beobachtungen verwendbar: Der Funktionsausfall durch eine fehlende MMP wird, wie einige neuere Arbeiten an MMP KO Modellen zeigen, von anderen MMPs teils oder sogar ganz kompensiert. Wir wollen daher in einem transgenen Mausmodell den MMP Inhibitor TIMP-1 überexprimieren, um damit einen großen Teil der exprimierten MMPs zu inhibieren. Mit diesem Ansatz hoffen wir, die Rolle von MMPs im Verlauf der Ontogenese und in inflammatorischen sowie tumorösen Erkrankungen des Nervensystems besser verstehen zu lernen.