病的老化におけるエストロゲン受容体α、βの役割の解析

雌激素受体α、β在病理性衰老中的作用分析

• 批准号: 13770068
• 负责人: 小川 純人
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770068/
• 关键词: エストロゲン; エストロゲン受容体; 骨粗鬆症

病的老化の中でも、閉経後骨粗鬆症についてのエストロゲン(E2)の低下、欠乏が主因であるが、骨代謝に対するエストロゲンの作用にエストロゲン受容体(ER)を介する働きが必須かどうかを直接証明した報告はない。そこで、本年度はERαとERβ両方のシグナルを阻害するドミナントネガティブ体を発現させたトランスジェニック(Tg)ラットを解析することにより、雌雄での骨に対するエストロゲン作用メカニズムの差異を検討した。まず、Tgラット由来の初代培養骨芽細胞、平滑筋細胞を用いて、E2による細胞増殖効果や、MAPKリン酸化などの細胞内情報伝達機構へのnongenotropic作用に対するER変異体の影響を調べた。Tgラット由来の初代培養骨芽細胞、平滑筋細胞では、E2添加に伴う細胞増殖の抑制や、細胞内MAPKリン酸化の消失など、従来知られているgenotropic作用に対してだけでなく、nongenotropic作用に対してもER変異体が抑制する可能性が示唆された。次に、3ヶ月齢の雄Tgラットおよび野生ラットをE2投与群、プラセポ投与群(n=5)に分け、それぞれにペレットを皮下に埋め込み、60日後に血液、尿、大腿骨および頸骨を採取した。大腿骨遠位部骨密度はDEXAにて測定し、各群でE2投与による骨密度の変化について比較検討した。同時に、骨代謝マーカーとして、尿中デオキシピリジノリン、血中アルカリフォスファターゼ、血中オステオカルシンを測定した。その結果、E2投与によって、野生ラットおよびTgラットで精巣あるいは性嚢線重量に同等の減少を認め、E2投与の効果を確認した。大腿骨遠位部骨密度は、野生ラットではE2投与によって有意な骨密度の増加が認められた(0.225±0.008g/cm2 vs 0.246±0.014g/cm, P<0.05)。一方、Tgラットでは、E2投与による骨密度の変化はみとめられなかった。(0.225±0.004g/cm vs 0.229±0.012g/cm, P=0.48)。上記結果から、卵巣摘出後の雌でERを介した骨量増加作用が認められたのと同時に、雄の場合でも、E2補充による骨代謝への作用はERを介していることが示唆され、病的老化におけるERα/β役割解明の糸口が得られた。

Disease in the aging の で も, thick loose bone disease after closed 経 に つ い て の エ ス ト ロ ゲ ン (E2) の is low, owe lack が main で あ る が, bone metabolism に す seaborne る エ ス ト ロ ゲ ン の role に エ ス ト ロ ゲ ン by let body (ER) を interface す る 働 き が must か ど う か を directly prove し た report は な い. そ こ で, this year's は ER alpha と ER beta struck party の シ グ ナ ル を resistance against す る ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ body を 発 now さ せ た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク (Tg) ラ ッ ト を parsing す る こ と に よ り, male and female で の bone に す seaborne る エ ス ト ロ ゲ ン role メ カ ニ ズ ム の differences を beg し 検 た. ま ず, Tg ラ ッ ト origin の early generation grow bone bud cells, smooth muscle cells を using い て, E2 に よ る cells raised colonization unseen fruit や, MAPK リ ン acidification な ど の intelligence 伝 of institutions in the cell へ の nongenotropic role に す seaborne る ER - variant の influence を adjustable べ た. Tg ラ ッ ト origin の original culture bone bud cells, smooth muscle cells で は rights and E2 add に う cells reside の や, intracellular MAPK リ ン acidification の disappear な ど, 従 to know ら れ て い る genotropic role に し seaborne て だ け で な く, nongenotropic に し seaborne て も ER - variant が inhibit す る possible Sex が indicates された. に, 3 ヶ month 齢 の male Tg ラ ッ ト お よ び wild ラ ッ ト を cast and E2 group, プ ラ セ ポ cast with group (n = 5) に け, そ れ ぞ れ に ペ レ ッ ト を subcutaneous に buried め 込 み, 60 に future blood, urine, femur お よ び neck を take し た. The bone mineral density of the distal part of the femur is determined by <s:1> DEXAにて, and the でE2 throws of each group are compared with the <s:1> changes in bone mineral density に た て て 検 discussion on た た. に, bone metabolism マ ー カ ー と し て, urine デ オ キ シ ピ リ ジ ノ リ ン, blood ア ル カ リ フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ, blood オ ス テ オ カ ル シ ン を determination し た. そ の results, cast and E2 に よ っ て, wild ラ ッ ト お よ び Tg ラ ッ ト で fine 巣 あ る い は sex 嚢 line weight に cast with equal の reduce を recognize め, E2 の unseen fruit を confirm し た. Femur as a bone mineral density は, wild ラ ッ ト で は cast and E2 に よ っ て intentionally な BMD の raised plus が recognize め ら れ た (0.225 + 0.008 g/cm2 vs 0.246 + 0.014 g/cm, P < 0.05). One party, Tgラットで ラットで, E2 is injected with による bone mineral density <s:1> change みとめられな みとめられな った った. (0.225±0.004g/cm vs 0.229±0.012g/cm, P=0.48). Written results か ら, egg 巣 の after picking out the female で ER を interface し た bone mass rights and role が recognize め ら れ た の と に at the same time, the male の で も, E2 supplement に よ る bone metabolism へ の role は ER を interface し て い る こ と が in stopping さ れ, disease, aging に お け る cut and interpret の si ER alpha/beta service が make a ら れ た.

项目成果

大本陽子: "Clinical value of the wild-type estrogen receptorβ expression in human breast cancer"Cancer Lett.. 163. 207-212 (2001)

Yoko Omoto：“野生型雌激素受体β表达在人类乳腺癌中的临床价值”Cancer Lett.. 163. 207-212 (2001)

小川純人: "The Bone"卵巣摘除による骨量減少はエストロゲン受容体(ERαとERβ)を介するか. 8 (2001)

小川淳人：“骨头”卵巢切除术引起的骨质流失是由雌激素受体（ERα 和 ERβ）介导的吗 8 (2001)

小川純人: "Impaired estrogen sensitivity in bone by inhibiting both estrogen receptor α and β pathway"Journal of Biological Chemistry. 275. 21372-21379 (2000)

Junto Okawa：“通过抑制雌激素受体 α 和 β 途径来损害骨中的雌激素敏感性”生物化学杂志 275. 21372-21379 (2000)。

小川純人: "Association of estrogen receptorβ(ERβ) gene polymorphism with bone meneral density"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 89. 537-541 (2000)

小川淳人：“雌激素受体β（ERβ）基因多态性与骨密度的关联”Biochem.Res.89.537-541（2000）

小川純人: "Chromosome mapping of RNF16 and Rnf16, human, mouse and rat genes coding for TERF, a member of RING finger family"Cytogenet. Cell Gnet.. 89. 56-58 (2000)

小川淳人：“编码环指家族成员 TERF 的人类、小鼠和大鼠基因 RNF16 和 Rnf16 的染色体作图”Cytogenet.. 89. 56-58 (2000)