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T細胞レセプターペプチドを用いたループスモデルマウス治療に関する研究

T细胞受体肽治疗狼疮模型小鼠的研究

基本信息

批准号：
13770240
负责人：
藤井隆夫
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

自己反応性CD4^+αβTh1細胞として、ヒストンとdsDNAに反応して増殖し抗dsDNA抗体の産生を刺激するdna51と、抗U1RNP抗体の産生を刺激するrnp2とが分離された。dna51はVβ8.3を有し、TCRβ鎖CDR3部位は酸性アミノ酸を多く含んでいた。一方rnp2はVβ14を有していた。なおi-dna51、i-rnp2は抗CD3抗体刺激によりs-dna51、s-rnp2と同レベルのIFNγを分泌した。またi-dna51はPMA/ionomycin刺激によりs-dna51と同様にCD40Lを発現し、in vitroで精製MRL/lpr B細胞の増殖を刺激したが、その増殖は抗CD40Lモノクローナル抗体で阻害された。Adoptive transfer studyでは、PBS注射群に比しs-dna51移入群でループス腎炎の活動性指標が有意に上昇し、糸球体細胞数とメサンギウム領域面積が拡大した。一方i-dna51移入群では、PBS群に比し抗dsDNA抗体価の上昇が抑制され、糸球体腎炎の活動性指標は低下、糸球体細胞数も減少した。s-rnp2移入群でも最終観察時のみ抗dsDNA抗体価上昇が抑制されたが、糸球体腎炎の活動性指標に変動はなく、間質性腎炎が増悪していた。なおi-dna51移入群で、最終観察時脾細胞中のCD4^+Vβ8.3T細胞とB細胞数がPBS注射群に比し有意に減少した。i-dna51移入群最終観察時血清中に抗dna51抗体が認められたが、同血清はrnp2およびdna51以外のVβ8.3陽性T細胞と反応しなかった。EAEと同様、MRL/lprマウスでも放射線照射した自己反応性CD4^+αβTh1細胞クローンの移入でMRL/lprマウスの自己抗体産生および病態の調節が可能である。特にi-dna51を移入したMRL/lprマウスで認められた抗dsDNA抗体産生抑制の機序として、移入クローン(dna51)に対する抗体の誘導が重要と考えられた。この手法を用いることにより病態に関与する自己反応性T細胞を標的とした抗体療法の可能性も示唆される。

CD4 +αβ Th1 cells were isolated from the cells and stimulated to produce anti-dsDNA antibodies by dNA51 and anti-U1RNP antibodies. DNA51 Vβ8.3 has a lot of acid, TCRβ lock CDR3 has a lot of acid. Rnp2 and Vβ14 are the same. i-DNA 51, i-RNP 2 and IFNγ secretion stimulated by anti-CD3 antibody CD40L is produced by PMA/ionomycin stimulation, and is inhibited by anti-CD40L antibodies in vitro. In the Adoptive transfer study, the activity index of glomerulonephritis in PBS injection group was significantly higher than that in s-DNA51 transplantation group, and the number of spherical cells and the area of glomerulonephritis were significantly larger than that in PBS injection group. In contrast to PBS group, the increase of anti-dsDNA antibody was inhibited, the activity index of glomerulonephritis was decreased, and the number of glomerular cells was decreased. The increase of anti-dsDNA antibodies at the time of final detection of s-rnp2 migration was inhibited, the activity index of glomerulonephritis was changed, and interstitial nephritis was increased. The number of CD4^+Vβ 8.3 T cells and B cells in spleen cells at the time of transplantation and final examination was intentionally reduced compared with that in PBS injection. At the time of final examination of i-DNA51 transplants, anti-DNA 51 antibodies were detected in serum, and Vβ8.3 positive T cells other than rnp2 and DNA51 were detected in serum. EAE isoforms, MRL/lpr isoforms, self-reactive CD4^+αβ Th1 cell migration, MRL/lpr isoforms, self-antibody production, and pathological regulation are possible. In particular, it is important to examine the mechanism of inhibition of anti-dsDNA antibody production by i-DNA51 migration and induction of anti-dsDNA antibodies. This technique is used to demonstrate the possibility of antibody therapy targeting anti-T cells.