Das Glykoprotein des Lassavirus: Identifikation der Aktivierungsprotease(n) und ihre Bedeutung für die Virusreplikation

拉沙病毒的糖蛋白：激活蛋白酶的鉴定及其对病毒复制的重要性

• 批准号: 5325502
• 负责人: Professor Dr. Wolfgang Garten
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Virologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5325502?language=en
• 关键词: Das; Glykoprotein; des; Lassavirus; Identifikation

Das Lassavirus, bedeutender Erreger eines hämorrhagischen Fiebers, besteht aus einem RNA-haltigen Nukleokapsid, das von einer mit Glykoprotein-Spikes besetzten Lipidhülle umgeben ist. Nach Adsorption an die Wirtszelle fusioniert die Virushülle mit der zellulären Membran, um das Genom in die Wirtszelle einzuschleusen. Der genaue Mechanismus der Fusion ist für das Lassavirus im Einzelnen bisher nicht bekannt. Bei den meisten RNA-Viren werden die fusogenen Glykoproteine im viralen Replikationszyklus zunächst als inaktive Vorläufermoleküle gebildet und dann posttranslational an einer zellulären Peptidbindung durch eine oder mehrere zelluläre Endoproteasen gespalten. Erst solchermaßen proteolytisch prozessierten viralen Glykoproteine können die Fusion von Virus- und Zellmembran vermitteln, weshalb auch von einer "Aktivierung" durch die Protease gesprochen und das Enzym als "Aktivierungsprotease" bezeichnet wird. Die meisten bisher bekannten fusogenen Glykoproteine werden auf dem Weg vom rauhen endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran an charakteristischen multibasischen Aminosäuresequenzen durch sogenannte subtilisinähnliche Propeptidkonvertasen (Kexine) gespalten und aktiviert. Aufgrund der jüngst von uns identifizierten neuartigen Spaltstellenstruktur des Glykoproteinvorläufers des Lassavirus, postulieren wir für dieses Virus eine andersartige Aktivierungsprotease. Ziel des beantragten Vorhabens ist es, (i) die bisher unbekannte(n) zelluläre(n) Aktivierungsprotease(n) für das Glykoprotein des Lassavirus zu identifizieren, (ii) die Aktivierungsprotease(n) biochemisch und zytochemisch zu charakterisieren, (iii) ihre Bedeutung für den Zelltropismus des Virus zu untersuchen, und (iv) für die Aktivierungsprotease(n) spezifische Inhibitoren zu entwickeln, um die Virusreplikation zu hemmen. Daraus ergeben sich eventuell neue therapeutische Möglichkeiten von Arenavirusinfektionen.

Lassavirus是一种出血性纤维瘤病毒，最好是由一种RNA-半抗原核衣壳引起的，这种带有糖蛋白-刺突的病毒被认为是脂质。Nach Adsorption and die Wirtszelle fusioniert die Virushülle mit der zellulären Membran，um das Genom in die Wirtszelle einzuschenusen. Der genaue Mechanismus der Fusion ist für das Lassavirus im Einzelnen bisher nicht bekannt.在大多数RNA病毒中，韦尔登可使病毒体内的融合糖蛋白产生非活性前体分子，并在翻译后通过一种或多种内蛋白酶结合一种细胞肽。首先，蛋白水解法处理病毒与细胞膜融合后的糖蛋白，也可以通过蛋白酶和酶的活化来获得“活化蛋白酶”。最重要的是，促融合蛋白糖蛋白可通过枯草杆菌肽前体转化酶（Kexine）的消化和激活作用，在细胞膜上产生具有多基础氨基酸序列特征的内质网。在我们鉴定出Lassavirus糖蛋白的中性Spaltstellenstruktur后，我们确定了这种病毒的一种和一种活性蛋白酶。这是一种前病毒，（i）对Lassavirus的糖蛋白不敏感的（n）活化蛋白酶（n），（ii）活化蛋白酶（n）的生物化学和酶化学特性，（iii）对病毒的Zelltropismus的研究，（iv）对活化蛋白酶（n）的特异性抑制，对病毒的复制。最终，沙粒病毒感染出现了新的治疗方法。