Die Bedeutung der ABC Transporter P-Glykoprotein und MRP3 für die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beim Menschen: Untersuchungen zur Expression, Funktion und Regulation

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Bislang wurde die Mukosa des Gastrointestinaltraktes als weitgehend passive Absorptionsbarriere für Arzneimittel angesehen. Während neuere in vitro-Untersuchungen und Tierexperimente nun auf eine besondere Bedeutung des in der Darmmukosa exprimierten Effluxtransporters P-Glykoprotein für die Resorption oral verabreichter Arzneimittel hinweisen, liegen dazu bislang keine systematischen Untersuchungen beim Menschen vor. Mit einem multiluminalen Katheter zur Perfusion von abgeschlossenen Darmabschnitten beim Menschen soll die Relevanz des intestinalen PGlykoproteins für die Bioverfügbarkeit und Elimination von Arzneimitteln unter Verwendung der stabilen Isotopentechnik direkt am Menschen untersucht werden. Dabei wird die Absorption und direkte intestinale Sekretion der P-Glykoproteinsubstrate Digoxin und Fexofenadin in Abhängigkeit vom individuellen P-Glykoproteingehalt der Enterozyten untersucht und die Modifikation der intestinalen P-Glykoproteinfunktion durch Induktion und Inhibition als Mechanismus von Arzneimittelinteraktionen beim Menschen nachgewiesen. Im zweiten Teil des Forschungsvorhabens soll die Bedeutung eines weiteren, bisher kaum charakterisierten humanen ABC Transporterproteins (MRP3; Multidrug resistance-associated protein 3) für die Elimination von Arzneimitteln untersucht werden. Ziel ist es, die Expression von MRP3 und seiner Splicevarianten in gesunden Geweben und in Tumoren zu charakterisieren, Substrate durch eine polarisierte, MRP3 überexprimierende Zellinie zu charakterisieren und Faktoren zu identifizieren, die die Expression von MRP3 regulieren. Das vorgeschlagene Projekt wird dazu beitragen, die Erkenntnisse über die Bedeutung des aktiven Arzneimitteltransportes beim Menschen zu erweitern, das Verständnis über pharmakokinetische Eigenschaften von Arzneimitteln und von Arzneimittelinteraktionen zu verbessern und damit einen Beitrag zu einer effektiveren Arzneimitteltherapie zu leisten.