活性化酸素種産生アントラサイクリンの発現誘導する遺伝子群の同定とその発現機序

诱导产生活性氧的蒽环类药物表达的基因鉴定及其表达机制

基本信息

  • 批准号:
    14771350
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

筆者らは、RC-K8ヒト悪性リンパ腫細胞株とH69ヒト小細胞肺癌細胞株において活性化酸素種を誘導するアントラサイクリン系抗癌剤ドキソルビシン(doxo)がウロキナーゼ(uPA)の発現を誘導することを報告した(Int J Cancer.93:792-797,2001)。マイクロアレイ法を用いてdoxo刺激により発現誘導される遺伝子の同定を行ったところ、uPA以外にIL-8遺伝子が強く誘導された。IL-8の抗原量及びmRNAの発現量ともに上昇していることをH69とSBC-1ヒト小細胞肺癌細胞の2つの細胞株で確認した。IL-8プロモーター領域結合CATレポーター遺伝子を用いた遺伝子導入実験やGel shift assayによりdoxo刺激によるIL-8の遺伝子発現上昇にはPEA3転写因子結合領域が重要であることが判明した。RNase protection assayにより新たにdoxoによりmonocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)遺伝子発現上昇が生じることも判明した。これらの研究結果はInt J Cancer. (103:380-386,2003)に報告し、2003年9月2nd International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer (Bergamo, Italy)にて口演発表した。doxo刺激によるTNF-αの発現誘導も証明され、各肺癌細胞におけるdoxoに対するサイトカイン及びケモカイン発現の相違についてCancer Chemother Pharmacol.(52:391-398,2003)に報告した。doxo刺激により活性化されるシグナル伝達経路をwestern blotにて同定し、H69細胞におけるIL-8発現に関与する経路を各MAPカイネース阻害剤にて検討したところ、これらの発現にはERK1/2が関与していることが判明した(論文投稿中)。マトリゲルチャンバーを用いた末梢血白血球浸潤活性にて、doxo刺激後のH69培養上清は優位に好中球や単球の浸潤活性を上昇させていることを確認し第65回日本血液学会総会にて発表した。新規アントラサイクリン系抗癌剤アムルビシンもdoxo同様にuPA、IL-8及びMCP-1を発現誘導することRT-PCRやELISAにて明らかにした。アムルビシンはdoxo強く遺伝子発現を誘導していたため、アムルビシン刺激後のH69細胞培養上清をウサギ皮下に投与したところ好酸球の優位な浸潤を認め、新たにeotaxin-3の発現誘導を確認した。
The authors report on the induction of activated cytokine species in RC-K8-derived small cell lung cancer cell line and H69-derived small cell lung cancer cell line (Int J Cancer. 93:792- 797, 2001). The expression of IL-8 was strongly induced by doxo stimulation. IL-8 antigen production and mRNA expression increased significantly in H69 and SBC-1 small cell lung cancer cell lines. IL-8 gene expression increased in response to doxo stimulation in the Gel shift assay, while PEA3 gene expression increased in response to CAT gene expression. RNase protection assay is a new method for detecting lymphocyte chemoattractant protein-1. Int J Cancer. (103:380- 386, 2003), presented at the 2nd International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer (Bergamo, Italy), September 2003. The induction of TNF-α production by doxo stimulation was demonstrated in various lung cancer cells, and the correlation between doxo production and TNF-α production was investigated in Cancer Chemother Pharmacol. (52:391- 398, 2003). Western blot analysis of doxo stimulated activation of IL-8 pathway in H69 cells revealed that ERK1/2 pathway was involved in the production of IL-8 in H69 cells. The activity of peripheral blood leukocytes infiltration in H69 culture supernatant after doxo stimulation was confirmed to increase in the 65th Japan Society of Hematology Conference. The new anti-cancer drug chain is a combination of RT-PCR and ELISA for the induction of uPA, IL-8 and MCP-1. Induction of Eotaxin-3 in H69 Cell Culture Supernatants after Stimulation with Eotaxin

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Misako Shibakura: "Simultaneous induction of matrix metalloproteinase-9 and interleukin 8 by all-trans retinoic acid in human PL-21 and NB4 myeloid leukaemia cells."British Journal of Haematology. 118・2. 419-425 (2002)
Misako Shibakura:“全反式视黄酸在人 PL-21 和 NB4 骨髓性白血病细胞中同时诱导基质金属蛋白酶 9 和白细胞介素 8”。英国血液学杂志 118・2。
  • DOI:
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Niiya Masami: "Induction of TNF-alpha, uPA, IL-8 and MCP-1 by doxorubicin in human lung carcinoma cells."Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 52・5. 391-398 (2003)
Niiya Masami:“人肺癌细胞中阿霉素诱导 TNF-α、uPA、IL-8 和 MCP-1”。癌症化疗和药理学 52・5 (2003)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Misako Shibakura: "Camptothecin induces urokinase-type plasminogen activator gene-expression in human RC-K8 malignant lymphoma and H69 small cell lung cancer cells."Acta Medica Okayama. 56・5. 223-227 (2002)
Misako Shibakura:“喜树碱在人 RC-K8 恶性淋巴瘤和 H69 小细胞肺癌细胞中诱导尿激酶型纤溶酶原激活剂基因表达。”冈山医学报 5​​6·5(2002)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Misako Shibakura: "Simultaneous induction of matrix metalloproteinase-9 and interleukin 8 by all-trans retinoic acid in human PL-21 and NB4 myeloid leukaemia cells"British Journal of Haematology. 118・2. 419-425 (2002)
Misako Shibakura:“全反式视黄酸在人 PL-21 和 NB4 骨髓性白血病细胞中同时诱导基质金属蛋白酶 9 和白细胞介素 8”,英国血液学杂志 118・2。
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  • 作者:
  • 通讯作者:
Misako Shibakura: "Induction of IL-8 and monocyte chemoattractant protein-1 by doxorubicin in human small cell lung carcinoma cells"International Journal of Cancer. 103・3. 380-386 (2003)
Misako Shibakura:“人小细胞肺癌细胞中阿霉素诱导 IL-8 和单核细胞趋化蛋白-1”国际癌症杂志 103・3(2003 年)。
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