DNA修復遺伝子異常によって生じる脳神経細胞死と神経病態発症メカニズムの解析

DNA修复基因异常引起的脑神经元细胞死亡及神经发病机制分析

• 批准号: 14780580
• 负责人: 榎戸 靖
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14780580/
• 关键词: DNAダメージ; アポトーシス; ヌクレオチド除去修復; ホモシステイン; アルツハイマー病; ニューロン; アストロサイト; 塩基除去修復; 小脳

脳神経系におけるDNAダメージおよびその修復ネットワークの異常によって生じる精神・神経疾患の分子病態解明を目指し研究を行った。まず、ヌクレオチド除去修復遺伝子変異によって精神発達障害、運動失調等を引き起こすA群色素性乾皮症ならびにB群コケイン症候群モデルマウスの行動ならびに脳内酸化ストレスの蓄積の様子について解析を行った。その結果、マウスで見られるヒト疾患と極めて類似の神経症状は、細胞分裂異常と関連した小脳発達障害ならびに8-オキソグアニンなどの酸化的DNAダメージの蓄積による細胞死の亢進が深く関与していることを明らかにした。次に、酸化的DNAダメージの原因物質として知られる一酸化窒素(NO)の細胞死誘導機構について解析した結果、リン酸化Bcl-2によるBaxのミトコンドリアへのトランスロケーションの調節がNOによるアポトーシスの誘導に必須であることがわかった。最後に、酸化的DNAダメージを引き起こす生体内アミノ酸として知られるホモシステインの代謝酵素、シスタチオニンβシンターゼ(CBS)の脳内局在を調べたところ、CBSは発達・成熟脳においてラジアルグリア-アストロサイト細胞系譜で特異的に発現していることを明らかとした。以上の成果は、脳内におけるDNAダメージ産生細胞ならびに原因物質の同定と細胞傷害誘導メカニズムを明らかにしたと同時に、今後、神経疾患治療の標的細胞と方法を考える上で極めて重要な手がかりとなることが期待される。今後、アルツハイマー病やパーキンソン病といった主要な神経疾患へのDNAダメージの関与についてさらに解析を行っていく必要がある。

The study of molecular pathologies in mental disorders is carried out in the context of the development and repair of mental disorders. In addition, it is necessary to analyze the accumulation of endogenous acid in the treatment of group A pigmented xeroderma and group B pigmented syndrome. As a result, it is found that there are similar neurological symptoms, abnormal cell division, and related small and medium-sized defects. 8- 9- In addition, it is known that the causative substances of acidified DNA molecules are related to the mechanism of apoptosis induced by acidified Bcl-2 and Bax. Finally, acidified DNA molecules are introduced into the metabolic enzymes, enzymes, and beta enzymes (CBS) in vivo, which are regulated in the development of mature DNA molecules and specific cell lineages. The above results are expected to be of great importance in the future, as well as in the study of target cells for the treatment of neurological diseases. In the future, it is necessary to analyze the DNA of major neurological diseases.

项目成果

Nishimura I. et al.: "Upregulation and anti-apoptotic role of endogenous Alzheimer amyloid precursor protein in dorsal root ganglion neurons"Experimental Cell Research. (2003)

Nishimura I.等人：“内源性阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白在背根神经节神经元中的上调和抗凋亡作用”实验细胞研究。

Ishikawa Y.: "Regulation of Bax translocation through phosphorylation at Ser-70 of Bcl-2 by MAP kinase in NO induced neuronal apoptosis."Mol.Cell Neuroscience. 24(2). 451-459 (2003)

Ishikawa Y.：“NO 诱导神经细胞凋亡中 MAP 激酶通过 Bcl-2 Ser-70 磷酸化调节 Bax 易位。”Mol.Cell Neuroscience。

Nishimura I.: "Upregulation and antiapoptotic role of endogenous Alzheimer amyloid precursor protein in dorsal root ganglion neurons."Exp.Cell Res.. 286(2). 241-251 (2003)

Nishimura I.：“内源性阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白在背根神经节神经元中的上调和抗凋亡作用。”Exp.Cell Res.. 286(2)。

Enokido Y.: "DNA修復機構と神経発生"Clinical Neuroscience. 20巻10号. 1090-1091 (2002)

Enokido Y.：“DNA 修复机制和神经发生”《临床神经科学》第 20 卷，第 10 期。1090-1091 (2002)

Okazawa H. et al.: "Interaction between mutant ataxin-1 and PQBP-1 affects transcription and cell death"Neuron. 34. 701-713 (2002)

Okazawa H.等人：“突变ataxin-1和PQBP-1之间的相互作用影响转录和细胞死亡”神经元。