マイクロRNAを標的とする小児ミエリン障害の機序解明と新規治療法の開発

本研究では、小児期のミエリン障害を症状とする2つのライソゾーム病（クラッベ病及びニーマン・ピック病 C型、）及びレット症候群等の自閉症を症状とする神経発達障害に注目し、それらの新規病態解明と治療法開発を目的とする。特に、我々が独自に確立した、疾患モデルマウス脳由来のオリゴデンドロサイト（OL）の純粋培養系と OL 特異的な遺伝子発現を可能とするアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用い、各々の OL の病態を改善するマイクロ RNA の作用機序とその治療効果を併せて解析している。本年度実施した研究の成果については、（１）ライソゾーム病モデルマウスOLの新規病態ならびにそれらに対するmiR-219 の作用機序の研究に関して、リソファジー障害時にTFEBの発現低下とリン酸化異常が惹起されることを明らかにした。また、RNA-seq解析の結果、これら疾患の新規病態としてエンドサイトーシス障害の関与が示唆された。（２）ライソゾーム病モデルマウスのOLに対するmiR-219 の治療効果に関しては、生後21齢でAAV投与を行うと、遺伝子導入効率が著しく低下することがわかった。（３）レット症候群モデルマウスを用いた研究に関しては、初代培養したMeCP2欠損マウスOLの細胞障害に対し、miR-219がレスキュー効果を持つことがわかった。さらに、MeCP2欠損マウスのOL特異的に、AAVベクターを用いて野性型MeCP2遺伝子を導入すると、モデルマウスの運動障害と寿命が顕著に改善した。これらの結果は、レット症候群の病態にOL障害が直接関与するとともに、miR-219がそれらの改善効果を持つ可能性を示唆している。

本研究では、小児期のミエリン障害を症状とする2つのライソゾーム病（クラッベ病及びニーマン・ピック病 C型、）及びレット症候群等の自閉症を症状とする神経発達障害に注目し、それらの新規病態解明と治療法開発を目的とする。特に、我々が独自に確立した、疾患モデルマウス脳由来のオリゴデンドロサイト（OL）の純粋培養系と OL 特異的な遺伝子発現を可能とするアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用い、各々の OL の病態を改善するマイクロ RNA の作用機序とその治療効果を併せて解析している。本年度実施した研究の成果については、（１）ライソゾーム病モデルマウスOLの新規病態ならびにそれらに対するmiR-219 の作用機序の研究に関して、リソファジー障害時にTFEBの発現低下とリン酸化異常が惹起されることを明らかにした。また、RNA-seq解析の結果、これら疾患の新規病態としてエンドサイトーシス障害の関与が示唆された。（２）ライソゾーム病モデルマウスのOLに対するmiR-219 の治療効果に関しては、生後21齢でAAV投与を行うと、遺伝子導入効率が著しく低下することがわかった。（３）レット症候群モデルマウスを用いた研究に関しては、初代培養したMeCP2欠損マウスOLの細胞障害に対し、miR-219がレスキュー効果を持つことがわかった。さらに、MeCP2欠損マウスのOL特異的に、AAVベクターを用いて野性型MeCP2遺伝子を導入すると、モデルマウスの運動障害と寿命が顕著に改善した。これらの結果は、レット症候群の病態にOL障害が直接関与するとともに、miR-219がそれらの改善効果を持つ可能性を示唆している。