マイクロRNAを標的とする小児ミエリン障害の機序解明と新規治療法の開発

阐明儿童髓鞘质疾病的机制并开发针对 microRNA 的新疗法

• 批准号: 22K07882
• 负责人: 榎戸 靖
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07882/
• 关键词: オリゴデンドロサイト; ミエリン; コレステロール; マイクロRNA; 神経発達障害; 知的障害; 自閉症スペクトラム障害; エンドサイトーシス; スフィンゴ糖脂質; リソソーム

本研究では、小児期のミエリン障害を症状とする2つのライソゾーム病（クラッベ病及びニーマン・ピック病 C型、）及びレット症候群等の自閉症を症状とする神経発達障害に注目し、それらの新規病態解明と治療法開発を目的とする。特に、我々が独自に確立した、疾患モデルマウス脳由来のオリゴデンドロサイト（OL）の純粋培養系と OL 特異的な遺伝子発現を可能とするアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用い、各々の OL の病態を改善するマイクロ RNA の作用機序とその治療効果を併せて解析している。本年度実施した研究の成果については、（１）ライソゾーム病モデルマウスOLの新規病態ならびにそれらに対するmiR-219 の作用機序の研究に関して、リソファジー障害時にTFEBの発現低下とリン酸化異常が惹起されることを明らかにした。また、RNA-seq解析の結果、これら疾患の新規病態としてエンドサイトーシス障害の関与が示唆された。（２）ライソゾーム病モデルマウスのOLに対するmiR-219 の治療効果に関しては、生後21齢でAAV投与を行うと、遺伝子導入効率が著しく低下することがわかった。（３）レット症候群モデルマウスを用いた研究に関しては、初代培養したMeCP2欠損マウスOLの細胞障害に対し、miR-219がレスキュー効果を持つことがわかった。さらに、MeCP2欠損マウスのOL特異的に、AAVベクターを用いて野性型MeCP2遺伝子を導入すると、モデルマウスの運動障害と寿命が顕著に改善した。これらの結果は、レット症候群の病態にOL障害が直接関与するとともに、miR-219がそれらの改善効果を持つ可能性を示唆している。

This study is aimed at developing a new approach to the treatment of autism symptoms such as autism and type C syndrome. In particular, we have independently established and analyzed the mechanism of RNA action and therapeutic effects of pure culture systems and OL-specific gene expression in vitro and in vivo. The results of this year's research are as follows: (1) Research on the mechanism of action of miR-219 related to the development of new disease mechanisms for TFEB and the development of abnormal TFEB acidification. The results of RNA-seq analysis, the new pathologies of the disease, and the relationship between the disease and the disease are presented. (2) The therapeutic effect of miR-219 on AAV delivery and gene introduction rate decreased after 21 years of life. (3) MiR-219 is the most important factor in the study of MiR-219 syndrome. In addition, MeCP2 is deficient in its OL-specific properties, AAV is used in the introduction of wild MeCP2 molecules, and its motor impairment and longevity are improved. These results indicate that miR-219 is directly related to pathological OL impairment in patients with schizophrenia, and that it is likely to improve the outcome.