XPA及びp53遺伝子欠損マウスを用いたDNA修復異常による神経細胞死の機構解析

XPA和p53基因缺陷小鼠分析DNA修复异常导致神经细胞死亡的机制

• 批准号: 08280214
• 负责人: 榎戸 靖
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08280214/
• 关键词: 色素性乾皮症; 癌抑制遺伝子; DNA修復; プログラム細胞死; アポトーシス; 神経細胞死; 神経栄養因子; ニューロトロフィン

ニューロン死の細胞内メカニズムの解明は、形態形成期に見られる神経系の構築機構のみならず、様々な神経疾患や脳機能障害の治療法をデザインする上でも極めて重要である。これまで我々は、マウス中枢ニューロンの分散ならびに切片培養系を確立し、ジーンターゲッティングマウスより得られた中枢ニューロンのin vitroでの解析を可能にした。これにより、DNA鎖切断によって誘導されるポストマイト-ティックな小脳ニューロンのアポトーシスに癌抑制遺伝子p53が関与していることを明らかにした(Enokido,et al.,Neurosci.Lett.,1996;Enokido,et al.,Eur.J.Neurosci.,1996)。すなわち、γ線等のDNA鎖切断刺激により、生後15日齢正常マウスの小脳ニューロンはアポトーシスによって死んでいくのに対し、p53欠損マウスのそれでは、ほとんどニューロン死は観察されなかった。一方、脱分極刺激除去によるニューロン死はどちらのマウスでも同様にニューロン死が観察された。さらに、A群色素性乾皮症遺伝子(XPA)ノックアウトマウス由来の中枢ニューロンでは、紫外線照射によってアポトーシスの促進が観察されるのに対し、ニューロンの興奮性低下にともなうアポトーシスは正常マウスとで差が見られないことを明らかにした(Enokido,et al.,J.Neurochem.,reviced)。以上の結果は、DNA傷害がポストマイト-ティックな中枢ニューロンのアポトーシス誘導の引き金となるだけでなく、p53やXPA遺伝子がニューロンの生と死、ならびにその機能維持に深く関わっていることを示唆している。今後、様々な神経疾患や脳機能障害へのこれら遺伝子の関与をin vivo、in vitroにおいて解析していくことも重要である。

ニ ュ ー ロ ン die の intracellular メ カ ニ ズ ム の interpret は, shape formation に see ら れ る 経 god is の build institutions の み な ら ず, others 々 な god 経 disorders や 脳 function handicap of の therapy を デ ザ イ ン す る on で も extremely め て important で あ る. こ れ ま で I 々 は, マ ウ ス central ニ ュ ー ロ ン の scattered な ら び に slice culture system を established し, ジ ー ン タ ー ゲ ッ テ ィ ン グ マ ウ ス よ り have ら れ た central ニ ュ ー ロ ン の in vitro で の resolution を may に し た. こ れ に よ り, DNA lock cut に よ っ て induced さ れ る ポ ス ト マ イ ト - テ ィ ッ ク な small 脳 ニ ュ ー ロ ン の ア ポ ト ー シ ス に cancer inhibition of heritage 伝 son p53 が masato and し て い る こ と を Ming ら か に し た (Enokido, et al., Neurosci. Lett., 1996; Enokido,et al.,Eur.J. eurosci.,1996. す な わ ち, gamma の DNA lock to cut off the stimulus such as に よ り 齢, born after 15 normal マ ウ ス の small 脳 ニ ュ ー ロ ン は ア ポ ト ー シ ス に よ っ て die ん で い く の に し seaborne, p53 owe damage マ ウ ス の そ れ で は, ほ と ん ど ニ ュ ー ロ ン die は 観 examine さ れ な か っ た. One side, the depolarizing stimulus removes によるニュ ロ ロ <e:1> death によるニュ ちら ちら <s:1> ウスで ウスで ロ the same as にニュ ロ ロ <e:1> death が観 observe された. さ ら に, A group of pigment but 伝 dry skin disease (others) ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス origin の central ニ ュ ー ロ ン で は, ultraviolet irradiation に よ っ て ア ポ ト ー シ ス の promote が 観 examine さ れ る の に し, seaborne ニ ュ ー ロ ン の excitatory low に と も な う ア ポ ト ー シ ス は normal マ ウ ス と で poor が see ら れ な い こ と を Ming ら か に し た (En) okido,et al.,J. eurochem.,reviced. の above results は, DNA damage が ポ ス ト マ イ ト - テ ィ ッ ク な central ニ ュ ー ロ ン の ア ポ ト ー シ ス induced の lead き gold と な る だ け で な く, p53 や XPA heritage 伝 son が ニ ュ ー ロ ン の life と death, な ら び に そ の function maintain に deep く masato わ っ て い る こ と を in stopping し て い る. In the future, others 々 な god 経 disorders や 脳 function handicap of へ の こ れ ら heritage 伝 son の masato and を in vivo and in vitro に お い て parsing し て い く こ と も important で あ る.

项目成果

Y.Enokido: "Involvement of p53 in DNA strand break-induced apoptosis in postmitotic CNS neurons." The European Journal of Neuroscience. 8. 1812-1821 (1996)

Y.Enokido：“p53 参与 DNA 链断裂诱导的有丝分裂后 CNS 神经元细胞凋亡。”

H.Aoshima: "Generation of free radicals during lipid hydroperoxide-triggered apoptosis in PC12h cells." Biochimica Biophysica Acta. (1997)

H.Aoshima：“脂质过氧化氢触发 PC12h 细胞凋亡期间自由基的产生。”

T.Kubo: "Oxygen-induced apoptosis in PC12 cells with special reference to the role of bc1-2" Brain Research. 733. 175-183 (1996)

T.Kubo：“氧诱导 PC12 细胞凋亡，特别参考 bc1-2 的作用”大脑研究。

T.Satoh: "Oxygen toxicity induces apoptosis in neuronal cells" Cellular and Molecular Neurobiology. (1997)

T.Satoh：“氧毒性诱导神经元细胞凋亡”《细胞与分子神经生物学》。

Y.Enokido: "The loss of the xeroderma pigmentosum group A(XPA)gene enhances apoptosis of cultured cerebellar neurons induced by UV but not by low-K^+ medium." The Journal of Neurochemistry. (1997)

Y.Enokido：“着色性干皮病 A 组 (XPA) 基因的缺失会增强紫外线诱导的培养小脑神经元的凋亡，但低 K^ 培养基则不会。”