IRF-4欠損マウスを用いた樹状細胞の分化及び活性化機構の解析

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すでに申請者は(1)GM-CSFを用いたマウス骨髄細胞培養系で産生されるCD11b強陽性の樹状細胞(DC)がIRF-4を発現しており、この培養系においてIRF-4欠損マウスの骨髄細胞から正常なDCが産生されないということを明らかにしていた。平成16年度はFlt-3 ligandを用いたマウス骨髄細胞培養系を用いた研究により次の(1)-(3)の発見をした。(1)Flt-3 ligandを用いたマウス骨髄細胞培養系で産生される2種類のDC(CD11b強陽性と弱陽性)の内、CD11b強陽性のDCのみIRF-4を発現していること。(2)Flt-3 ligandを用いたマウス骨髄細胞培養系において、IRF-4欠損マウスの骨髄細胞からはCD11b弱陽性のDCは産生されるが、強陽性のDCは殆ど産生されないこと。(3)IRF-4欠損マウスの骨髄細胞から産生されたCD11b弱陽性のDCは抗原提示能やリポポリサッカライドに対する応答性に関して異常は認められないこと。これらの発見より、IRF-4はCD11b強陽性のDCの分化に必要であると考えられた。次に、In vivoで最もよく解析されている脾臓のDCを用いた研究により以下のことを明らかにした。(4)脾臓に存在するCD11b強陽性と弱陽性のDCの内、CD11b強陽性のDCのみIRF-4を発現していた。(5)IRF-4欠損マウスの脾臓に存在するCD11b強陽性と弱陽性DCの数を野生型マウスのそれぞれと比較すると、CD11b弱陽性のDCの数に差は認められなかったが、CD11b強陽性のDCの数は著しく減少していた。これらの結果よりIn vivoにおいてもIRF-4はCD11b強陽性のDCの分化に必要であると考えられた。最後に、最近、他のグループよりCD11b弱陽性のDCの分化にIRF-8が必要であることが報告されたので、In vivo及びIn vitroの各種DCサブセットにおけるIRF-4とIRF-8の発現を調べた結果、以下のことが明らかになった。(6)CD11b強陽性のDCはIRF-4を発現し、IRF-8を発現していない。(7)CD11b弱陽性のDCはIRF-8を発現し、IRF-4を発現していない。これらの結果より、DCの分化経路にはIRF-4に依存した経路とIRF-8に依存した経路が存在することがわかった。以上全ての発見をProc Natl Acad Sci USAに掲載した。