Ribozym-vermittelte Inhibition der Hepatitis C Virus Translation und Replikation im Zellkultur-Modell

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Das 5´-Ende der Hepatitis C Virus RNA faltet sich zu einer besonderen Sekundärstruktur, die die Funktion einer sog. "internal ribosome entry site" erfüllt und der cap-unabhängigen Translation der viralen Proteine dient. Basierend auf einer neuartigen Ribozym-Library Technologie wurden aktive HairpinRibozyme entdeckt, die die HCV IRES Aktivität signifikant inhibieren (Krüger et al. PNAS, 2000). Mittels der Substrat-Bindungsarme dieser Ribozyme konnten neue zelluläre Kofaktoren der HCV IRES-Translation entdeckt und durch genspezifische Ribozyme funktionell bestätigt werden. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen bekannte sowie neue zelluläre IRES-Kofaktoren durch Ribozyme inhibiert und daraus resultierende funktionelle Auswirkungen auf HCV-Translation und Replikation in zwei neuartigen HCV-Zellkultur-Modellen analysiert werden. Darüber hinaus soll in diesen Modellen der Effekt von spezifischen anti-HCV Ribozymen und antiviralen Substanzen auf die Expression von IRES-Kofaktoren sowie die HCV-Translation und Replikation untersucht werden. Im weiteren soll die Expression und Relevanz der IRES-Kofaktoren in humanem Lebergewebe analysiert werden. Diese Untersuchungen eröffnen neue Einsichten in grundlegende Mechanismen cap-unabhängiger Translation und viraler Replikation und könnten entscheidend zur Entwicklung innovativer Therapiestrategien gegen Hepatitis C Virus beitragen.