遺伝子発現の転写後制御を撹乱する天然および合成由来の環境化学物質

環境化学物質の中には、生体の恒常性制御システムに影響を及ぼすものが存在する。これら内分泌撹乱物質の作用機序として最も多いのは、擬似ホルモンとしての転写制御受容体への結合である。本研究は、こうした一般的な機序にとらわれない新たな撹乱作用様式を明らかにすることを目的として行われ、以下の成果を得た。(1)強い抗エストロゲン作用を示す植物由来化合物(イソフラボン誘導体)を見出した。この物質は、内在性エストロゲンに対する受容体結合結抗が弱いにもかかわらずエストロゲンによる転写活性化を強く阻害したことから、その結合部位が内在性ホルモンとは異なることが示唆される。さらに、受容体と転写共役因子との相互作用には影響しなかったことから、受容体の二量体化やDNA結合の段階で作用すると予想される。(2)抗男性ホルモン様作用が懸念されているプラスチック可塑剤の毒性発現機序についていくつかの新知見を得た。一つは環境中での光暴露や体内代謝過程での水酸化による女性ホルモン活性の獲得、もう一つは疾患時の解毒代謝能低下による毒性増強機構、である。前者は、古典的な機序に見えるが、これまで見過ごされてきた「構造変化による活性化」に注意を促す重要な結果である。同様の機序は、他のいくつかの物質の活性発現にも適用することができた。後者は、疾病や個体差から来る毒性許容量の違いに関する発見であり、この物質のin vivo活性の不確定さを説明し得る。肝臓の全タンパク質発現変動解析から、脂質酸化(βあるいはω)関連酵素の発現誘導が毒性発現の内因性因子として決定的な役割を果たすことを明らかにした。以上の結果は内分泌撹乱の新しい作用様式を含む毒性発現機序を示唆するものであり、その詳細な作用点の解明は新たなホルモン治療薬の開発へ展開することが期待される。

環境化学物質の中には、生体の恒常性制御システムに影響を及ぼすものが存在する。これら内分泌撹乱物質の作用機序として最も多いのは、擬似ホルモンとしての転写制御受容体への結合である。本研究は、こうした一般的な機序にとらわれない新たな撹乱作用様式を明らかにすることを目的として行われ、以下の成果を得た。(1)強い抗エストロゲン作用を示す植物由来化合物(イソフラボン誘導体)を見出した。この物質は、内在性エストロゲンに対する受容体結合結抗が弱いにもかかわらずエストロゲンによる転写活性化を強く阻害したことから、その結合部位が内在性ホルモンとは異なることが示唆される。さらに、受容体と転写共役因子との相互作用には影響しなかったことから、受容体の二量体化やDNA結合の段階で作用すると予想される。(2)抗男性ホルモン様作用が懸念されているプラスチック可塑剤の毒性発現機序についていくつかの新知見を得た。一つは環境中での光暴露や体内代謝過程での水酸化による女性ホルモン活性の獲得、もう一つは疾患時の解毒代謝能低下による毒性増強機構、である。前者は、古典的な機序に見えるが、これまで見過ごされてきた「構造変化による活性化」に注意を促す重要な結果である。同様の機序は、他のいくつかの物質の活性発現にも適用することができた。後者は、疾病や個体差から来る毒性許容量の違いに関する発見であり、この物質のin vivo活性の不確定さを説明し得る。肝臓の全タンパク質発現変動解析から、脂質酸化(βあるいはω)関連酵素の発現誘導が毒性発現の内因性因子として決定的な役割を果たすことを明らかにした。以上の結果は内分泌撹乱の新しい作用様式を含む毒性発現機序を示唆するものであり、その詳細な作用点の解明は新たなホルモン治療薬の開発へ展開することが期待される。