細胞の癌化におけるRas標的蛋白質PLCεの役割

Ras靶蛋白PLCε在细胞癌变中的作用

• 批准号: 16790187
• 负责人: 枝松 裕紀
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790187/
• 关键词: ras; 癌遺伝子; 抗癌剤; モデル動物; 細胞内シグナル伝達; 分子標的治療; 分子生物学; 皮膚癌; 心弁膜症

PLCεは、ras遺伝子産物Ras蛋白質とその類縁のRap蛋白質によって制御をうけるホスホリパーゼCである。これまでのPLCεノックアウトマウスを用いた解析により、PLCεの欠損が7,12-ジメチルベンズアントラセン(DMBA)をイニシエーターに、12-O-テトラデカノイルホルボール-12-アセテート(TPA)をプロモーターに用いる皮膚二段階化学発癌実験でパピローマの形成とその悪性進展を阻害すること、ならびにTPA処理が引き起こす皮膚の過形成を抑制することを示してきた。その機構の解析を主に次の二つの方法で行った。1.ノックアウトマウスに生じた腫瘍の解析:TPAが引き起こす皮膚の過形成時に発現誘導される遺伝子を解析し、ヘパリン結合性上皮成長因子(EGF)様成長因子(HB-EGF)など過形成誘導に関わる遺伝子の誘導が、PLCεノックアウトマウスで抑制されていることを見出した。2.ヒト癌細胞株やマウス皮膚初代培養を用いた解析:ヒト大腸癌由来DLD-1細胞やヒト膵臓癌由来Panc-1細胞などのras遺伝子に活性型変異を持つ癌細胞株においてPLCε特異的siRNAを用いてPLCεをノックダウンしたが、それらの細胞の増殖や生存への顕著な影響は認められなかった。また、PLCεノックアウトマウス由来の初代培養ケラチノサイトでのTPA刺激で誘導される遺伝子を解析し、シクロオシシゲナーゼ(COX)-2などの発現誘導が抑制されていることを見出した。これらの遺伝子発現誘導の抑制が、PLCεノックアウトマウスで見られる皮膚過形成の抑制に関わる可能性が示唆された。

PLC epsilon は, ras heritage 伝 zi chan ras proteins と そ の class try の Rap protein に よ っ て suppression を う け る ホ ス ホ リ パ ー ゼ C で あ る. こ れ ま で の PLC epsilon ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い た parsing に よ り, PLC epsilon の owe loss が 7, 12 - ジ メ チ ル ベ ン ズ ア ン ト ラ セ ン (DMBA) を イ ニ シ エ ー タ ー に, 12 - O - テ ト ラ デ カ ノ イ ル ホ ル ボ ー ル - 12 - ア セ テ ー ト (TPA) を プ ロ モ ー タ ー に with い る second Duan Jie chemical skin 発 carcinoma be 験 で パ ピ ロ ー マ の form と そ の 悪 sexual advances を resistance against す る こ と, な ら び に TPA 処 Richard が lead き up こ す skin の form を inhibits す る こ と を shown し て き た. Youdaoplaceholder0 <s:1> institution <e:1> parsing を primary に secondary <e:1> secondary を <s:1> method で line った. 1. ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に raw じ た swollen sores の analytic: TPA が lead き up こ す skin の had formed に 発 now induced さ れ る heritage 伝 を analytic し, ヘ パ リ ン associativity epithelial growth factor (EGF) others in growth factors (HB EGF) な ど had formed induced に masato わ る heritage 伝 の induced が, PLC epsilon ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で inhibit さ Youdaoplaceholder0 れて る る とを とを see た. 2. ヒ ト cancer cells や マ ウ ス skin original culture を with い た analytic: ヒ ト colorectal cancer cell origin DLD clutches - 1 や ヒ ト Cui viscera cancer cell origin Panc - 1 な ど の ras heritage 伝 son に に type activity - different を hold つ cancer cells お い て PLC epsilon specific siRNA を with い て PLC epsilon を ノ ッ ク ダ ウ ン し た が, そ れ ら の raised の cells Colonization: や survival: へ 顕 な influence な recognition: められな った った. ま た, PLC epsilon ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス origin の original culture ケ ラ チ ノ サ イ ト で の TPA stimulation induced さ で れ る heritage 伝 を analytic し, シ ク ロ オ シ シ ゲ ナ ー ゼ (COX) - 2 な ど の 発 now induced が inhibit さ れ て い る こ と を shows し た. こ れ ら の heritage 伝 発 induced の inhibit が now, PLC epsilon ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で see ら れ る skin forming の inhibits に masato わ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Crucial role of phospholipase Cε in chemical carcinogen-induced skin tumor development

磷脂酶 Cε 在化学致癌物诱导的皮肤肿瘤发展中的关键作用

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Res. 第64巻第24号
• 作者: Yunfeng Bal

Congenital semilunar valvulogenesis defect in mice deficient in phospholipase Cε

• DOI: 10.1128/mcb.25.6.2191-2199.2005
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tadano, M;Edamatsu, H;Kataoka, T
• 通讯作者: Kataoka, T

ホスホリパーゼCεを分子標的とした新規抗癌剤のスクリーニング法

以磷脂酶Cε为分子靶点的新型抗癌药物筛选方法

• 发表时间: 2004